·理想情況下，癌癥疫苗選用的抗原應該存在于所有癌細胞，且在正常細胞中不存在。但是找到完美抗原并不容易，目前，癌癥疫苗選用的抗原絕大多數還是腫瘤相關抗原，即在腫瘤細胞中異常表達，但是同時在正常細胞中也有表達。

·癌癥疫苗發揮功能離不開免疫系統的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統的能力，具有殺傷能力的免疫系統在腫瘤周邊和內部的免疫能力會受到極大的抑制。

當地時間10月16日，據英國《衛報》消息，德國生物技術公司BioNTech的創始人在接受英國廣播公司（BBC）采訪時稱，基于mRNA疫苗技術路線的癌癥疫苗研究已經取得了突破，這讓他們對未來幾年癌癥疫苗上市持樂觀態度。“mRNA癌癥疫苗有希望于2030年前問世，將治愈癌癥，改變癌癥患者的生活。” 德國生物技術公司BioNTech聯合創始人烏古爾·薩欣（Ugur Sahin）表示。

德國生物技術公司BioNTech聯合創始人烏古爾·薩欣 視覺中國 圖

烏古爾·薩欣在接受采訪時說：“這種癌癥疫苗將以研發COVID-19疫苗期間取得的突破為基礎，可能在短短8年內廣泛使用。”

據悉，mRNA技術最初就是用于抗癌疫苗的研發。烏古爾·薩欣稱，“該技術可以實現個性化腫瘤對抗，誘導人體免疫反應的同時讓體內T細胞篩選剩余腫瘤細胞，并在理想情況下消除腫瘤細胞。”

澎湃科技記者10月18日連線采訪正是做這個方向研究的國家納米科學中心研究員、博士生導師王海教授，對mRNA癌癥疫苗的相關進展進行解讀。王海評價認為，“癌癥疫苗的研發難度大，仍需要克服重大挑戰。其中一個重要挑戰就是由于構成腫瘤的癌細胞中可能含有多種不同的蛋白質，因此要讓疫苗針對癌細胞而不傷害健康組織極為困難。除此之外，免疫系統并不能達到所有的腫瘤部位，這是因為腫瘤非常狡猾，會逃逸免疫系統的殺傷。故而，我認為雖然癌癥疫苗mRNA癌癥疫苗從安全性的角度來看已經在新冠疫苗上得到了驗證，但是它的免疫保護作用仍需進一步加強。”

對話：

抗癌疫苗研發為何困難重重

澎湃科技：你能介紹一下你較為關注的癌癥疫苗研發新進展嗎？

王海：癌癥疫苗是指利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導機體產生特異性抗腫瘤效應，激發機體自身的免疫保護機制，達到治療腫瘤或預防腫瘤發生的作用。根據腫瘤抗原組分和性質不同，腫瘤疫苗可以分為以細胞為載體的腫瘤疫苗（如腫瘤細胞疫苗，DC疫苗等）、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗（如RNA疫苗和DNA疫苗）等。獲得美國FDA批準的針對轉移性前列腺癌患者的治療性癌癥疫苗就是一種DC疫苗。繼Provenge獲批后，全球多種DC疫苗已進入不同臨床管線，包括韓國的CreaVax（前列腺癌和腎癌）、日本的Vaccell、智利的TAP Cells、北美的MelCancerVac和DCvax-L等。

澎湃科技：目前來看癌癥疫苗的研發依舊是醫學界難題之一，你認為抗癌疫苗研發難度如此大的原因是什么？

王海：抗癌疫苗研發難度大主要來源于抗原選擇和免疫抑制兩個方面。首先是抗原選擇方面，抗原是癌癥疫苗的核心部件，腫瘤抗原被注射到患者體內后，會激活機體免疫系統產生殺傷腫瘤細胞的特異性免疫反應。理想情況下，癌癥疫苗選用的抗原應該存在于所有癌細胞，且在正常細胞中不存在。但是找到完美抗原并不容易，目前，癌癥疫苗選用的抗原絕大多數還是腫瘤相關抗原，即在腫瘤細胞中異常表達，但是同時在正常細胞中也有表達。這樣的情況下，腫瘤相關抗原作為一種自身抗原，患者對這些抗原可能有中樞耐受。其次，激活的免疫系統也可能會誤傷正常細胞。這些因素導致癌癥疫苗開發過程中難以達到殺傷效果，還會帶來不良反應。

其次是免疫抑制方面，我們都知道，腫瘤的發生與細胞周圍環境也有著密切的關系，腫瘤微環境就是腫瘤賴以生存的土壤。在腫瘤微環境中，無論是癌癥疫苗還是免疫檢查點抑制劑的功效都會受到抑制。而癌癥疫苗發揮功能離不開免疫系統的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統的能力，具有殺傷能力的免疫系統在腫瘤周邊和內部的免疫能力會受到極大的抑制。比如，CD8+ T細胞在進入腫瘤核心前就已經被抑制了。正因此，免疫逃避機制是削弱癌癥疫苗療效的主要障礙之一，實體瘤尤其明顯。

mRNA癌癥疫苗免疫保護作用仍需進一步加強

澎湃科技：BioNTech公司稱利用mRNA技術，癌癥疫苗將在2030年被廣泛應用，你對這一觀點怎么看？

王海：BioNTech是歐洲最大生物技術獨角獸，與美國輝瑞合作研發生產了mRNA新冠疫苗。在新冠疫情暴發之前，BioNTech一直在研究mRNA癌癥疫苗。但在疫情全球蔓延之后，該公司轉而研發新冠疫苗。BioNTech在疫情期間學會了如何更快地制造mRNA疫苗，并且更好地了解了人類的免疫系統如何對mRNA做出反應。新冠疫苗的緊張開發和快速推出也讓藥品監管機構研究在批準疫苗方面更加嫻熟。

但癌癥疫苗的研發難度大，仍需要克服重大挑戰。其中一個重要挑戰就是由于構成腫瘤的癌細胞中可能含有多種不同的蛋白質，因此要讓疫苗針對癌細胞而不傷害健康組織極為困難。除此之外，免疫系統并不能達到所有的腫瘤部位，這是因為腫瘤非常狡猾，會逃逸免疫系統的殺傷。故而，我認為雖然mRNA癌癥疫苗從安全性的角度來看已經在新冠疫苗上得到了驗證，但是它的免疫保護作用仍需進一步加強。

當地時間2021年3月29日，BioNTech公司員工正在研發新冠mRNA疫苗。視覺中國 資料圖

澎湃科技：mRNA技術可以廣泛應用于各類癌癥疫苗的研發嗎？是否具有普遍性？

王海：mRNA又稱為信使RNA，由DNA為模板轉錄而來，負責指導胞內蛋白質的合成。mRNA技術就是利用這一規則，將體外人工合成的mRNA導入到特定細胞，讓細胞成為蛋白藥物生產的小型工廠，通過這些細胞生產的蛋白質發揮治療作用。

在任何需要蛋白質的地方，都可以應用mRNA技術。利用RNA技術編輯新抗原可用于蛋白質或多肽類腫瘤疫苗的開發；利用RNA修飾技術和遞送技術等可以用于細胞疫苗的改進；通過局部給與mRNA表達特定功能蛋白，起到彌補缺失蛋白的作用。Moderna在和阿斯利康聯合開發一款產品AZD8601，表達EGFR-A蛋白，適應癥為心肌缺血，通過前臂皮下給藥。BioNtech設計了Ribomab系列產品。設計的目的是希望進入體內的mRNA能在體內表達特異抗體，起到治療作用。BNT141是該系列的第一款產品，適應癥為實體瘤，可以在體內編碼分泌型的IgG抗體。

澎湃科技：mRNA技術屬于新一代免疫療法，可以采集到所有抗原信息，為個人定制腫瘤疫苗，你能介紹一下mRNA技術如何實現個性化腫瘤對抗嗎？

王海：據2013年《Nature》上發表的一篇文章《Signatures of mutational processes in human cancer》，科研人員通過對腫瘤組織的基因測序，可以檢測到大批的基因突變。實際上，利用這些基因突變信息，可以設計個性化腫瘤疫苗。在2017年7月，《nature》發表的一項臨床I期試驗結果顯示，通過對腫瘤細胞進行DNA和RNA測序，尋找腫瘤細胞因基因突變而特異表達的新抗原，構建個性化mRNA腫瘤疫苗，注射入患者體內激活特異性免疫細胞，識別并清除表達上述抗原的腫瘤細胞。這是首次在臨床試驗中取得成功的腫瘤新抗原疫苗研究。

mRNA技術實現個性化腫瘤對抗的大致步驟如下：

1、腫瘤活檢。提取腫瘤樣本，進行實驗室測試，對腫瘤做出更詳細的推斷。

2、測序和分析。對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子進行測序，找出獨特的突變。

3、預測并選擇新生抗原作為靶點。預測并設計識別患者腫瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系統的反應，并吸引T細胞攻擊腫瘤細胞。

4、開發個性化疫苗。以預測的腫瘤新生抗原為靶點，利用RNA設計個性化疫苗。

5、注射。接種新生抗原疫苗。

澎湃科技：因為傳統疫苗是輸入抗原（蛋白）引發機體免疫機制產生抗體，風險只是來源于生產過程帶來的危害，mRNA疫苗是將mRNA輸入機體細胞，在機體內合成目標抗原，有人擔心mRNA技術帶有轉基因風險，你怎么看？

王海：mRNA是基因的一種形式，將mRNA疫苗接種入人體，有人可能會覺得被轉基因，但事實并非如此。mRNA半衰期很短，非常不穩定。目前疫苗里的mRNA雖然經過改造，體內半衰期有所延長，但也只是幾個小時。在幾天之內，接種的mRNA疫苗就會從體內消失。

攜帶人體基因組的染色體，存在于細胞里的細胞核內，細胞核有核膜包裹。對于mRNA疫苗來說，疫苗的納米微粒載體只是將mRNA送入細胞質，根本不需要進入細胞核，且mRNA如果插入基因組，需要經歷逆轉錄的過程，人體中并沒有逆轉錄系統的存在，故而不存在轉基因風險。

不同癌癥疫苗區別有哪些

澎湃科技：除了mRNA疫苗還有DNA疫苗，DNA疫苗曾應用于治療晚期難治性宮頸癌患者的小規模臨床試驗。你能介紹一下這兩種技術在抗癌領域內應用的區別嗎？

王海：與DNA疫苗類似，mRNA疫苗是將遺傳物質傳遞給人體細胞以合成一種或多種特定蛋白質。雖然 DNA 和 mRNA 疫苗有幾個相似之處，但這些核酸疫苗之間存在顯著差異。

首先，DNA疫苗要想有效，質粒DNA必須穿過細胞膜，進入細胞質，然后再穿過細胞核膜到達細胞核。相比之下，mRNA疫苗只需要穿過細胞膜進入細胞質。細胞質中含有相應的酶，這些酶利用 mRNA 分子中的遺傳信息合成相應蛋白質。

其次，單個質粒DNA可以產生多個mRNA拷貝。一旦質粒DNA進入細胞核，它就能產生比單個mRNA 疫苗分子更多的細菌或病毒蛋白質。

最后，mRNA疫苗很脆弱，需要在低溫或超低溫條件下儲存和運輸。相比之下，DNA疫苗比mRNA疫苗穩定性更高，更容易儲存和運輸。

澎湃科技：mRNA疫苗、DNA疫苗等核酸疫苗，其本質依然是基于傳統的癌癥抗原篩選技術的常規癌癥疫苗，目前還誕生了一個新概念叫“新生抗原疫苗”，你能介紹一下嗎？

王海：腫瘤新生抗原指的是由腫瘤細胞突變產生的，僅在腫瘤細胞中表達，可被免疫細胞所識別的異常抗原。新生抗原來源于腫瘤特異性突變，因此，也被稱為腫瘤特異性抗原（TSA）。TSA被人免疫系統識別為外來抗原，因此具有很高的免疫原性。通常是將腫瘤細胞與正常細胞進行比對，篩選出TSA。

腫瘤新生抗原有兩個重要特點：

一是腫瘤細胞特有，正常細胞沒有，故曰“新生”。

二是可以被機體免疫系統識別，能激活免疫細胞。只有能激活免疫細胞的異常蛋白，才能被稱之為“抗原”。同時滿足這兩點，就是腫瘤新生抗原。

那么基于腫瘤新生抗原開發出的各種腫瘤疫苗可稱為“新生抗原疫苗”。