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羥氯喹仍在為“起死回生”尋求證據
原創 DY MedSci梅斯
導語：羥氯喹因治療新冠無效被判“死刑”后，為何注冊試驗仍多達百項？
羥氯喹在美國被高度政治化，這也促使它成為迄今為止最具爭議性的藥物。作為新冠大流行中研究最多的藥物之一，有關羥氯喹的研究結論似乎總是相互矛盾的。所幸8月發表的幾項薈萃分析消除了一些歧義。
往事回顧，
三大薈萃分析成羥氯喹
治療新冠“終結者”？
1.羥氯喹治療新冠死亡率薈萃分析
8月26日，一篇題為 "Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis"的文章發表在《臨床微生物學與感染》（CMI）上，通過系統回顧和薈萃分析闡述了羥氯喹加或不加阿奇霉素對新冠患者死亡率的影響。
研究納入29篇符合標準的研究，其中1篇為非住院患者研究，3篇為隨機對照試驗，25篇為觀察性研究。在排除具有臨界偏倚風險的研究后，薈萃分析納入了11932名羥氯喹組參與者，8081名羥氯喹+阿奇霉素組參與者，以及12930名對照組參與者。結果顯示：
羥氯喹與死亡率無顯著相關性：所有研究的匯總相對風險（RR）為0.83（95% CI 0.65-1.06，n = 17項研究），隨機對照試驗的RR = 1.09（95% CI 0.97-1.24，n = 3項研究）。與對照組相比死亡風險降低了17%（絕對風險：-4.4%），但這一結果沒有達到統計學意義。
羥氯喹+阿奇霉素與死亡率增加相關（RR = 1.27；95% CI 1.04-1.54，n = 7項研究）。與對照組相比，死亡風險增加了27%（絕對風險：+7%），差異具有統計學意義。但唯一一項隨機對照研究沒有發現顯著差異。
這項薈萃分析表明，單用羥氯喹對新冠患者治療無效，聯合阿奇霉素使用會增加患者死亡風險。該結果也與7月發表的一項綜合13項新冠研究的薈萃分析一致，但納入的研究證據質量較低。
2.羥氯喹治療新冠臨床進展情況薈萃分析
該研究于8月18日發表在《醫學病毒學雜志》（JMV）上，為針對羥氯喹治療非重度新冠患者對照臨床試驗的系統回顧和薈萃分析。通過對6項安慰劑對照研究的考察，研究者發現：
羥氯喹相對于對照組能顯著預防早期放射學進展，風險差異和95%置信區間為-0.2（-0.36～-0.03）（2項研究）。
羥氯喹不能防止新冠臨床進展（4項研究），不能降低5天死亡率（2項研究）。
羥氯喹也不能提高5、6、7天的病毒清除率（3項研究）。
此外，羥氯喹治療有許多不良反應的報道。包括胃腸道、神經系統、皮膚、心臟副作用。
由此看來，羥氯喹未能顯示出新冠病毒清除或臨床獲益，雖然可以減緩肺部損傷，但由于沒有改善重要臨床指標，如癥狀進展、死亡率等，所以似乎臨床價值微不足道，另外反而帶來了額外的副作用。
3.羥氯喹安全性薈萃分析
8月11日，《歐洲臨床藥理學雜志》（Eur J Clin Pharmacol）發表了題為 "Safety of hydroxychloroquine in COVID-19 and other diseases: a systematic review and meta-analysis of 53 randomized trials"的文章，探討了羥氯喹在新冠治療和其他疾病中的安全性。
研究確定了53項符合條件的研究，涉及5496名患者。分析顯示，與對照組相比，羥氯喹組的不良反應（AEs）風險顯著增加（RD 0.05，95%CI，0.02～0.07，P = 0. 0002），在新冠亞組（RD 0.15，95%CI，0.07～0.23，P = 0.0002）以及其他疾病亞組（RD 0.03，95%CI，0.01～0.04，P = 0.003），差異也有統計學意義。匯總結果如下：
一般副作用（44項研究，4項關于新冠）：新冠絕對風險增加15%，其他疾病患者增加3%。在亞組分析中，高羥氯喹劑量導致新冠患者絕對風險增加19%。
胃腸道副作用（32項研究，2項關于新冠）：新冠患者絕對風險增加11%，其他疾病患者增加3%。
皮膚副作用（28項研究；3項關于新冠）：新冠患者無變化，但其他疾病患者絕對風險增加2%。
眼部副作用（30項研究，2項關于新冠）：所有患者無變化。
心臟副作用（9項研究，1項關于新冠）：所有患者無變化。
嚴重副作用（36項研究，4項關于新冠）：所有患者無變化。
這項薈萃分析驗證了羥氯喹會給包括新冠患者在內的患者帶來額外副作用，尤其是胃腸系統副作用。與總體人群中的安慰劑或無干預措施相比，羥氯喹與高AEs總風險相關。但鑒于納入的新冠參與者數量較少，應該謹慎對待這一結論。
基于這些薈萃分析結果，羥氯喹治療新冠無效且有害的證據似乎進一步增加，那么科學界完全放棄羥氯喹也在情理之中。6月英國牛津大學RECOVERY試驗的結果，也致使許多機構停止了HCQ的使用。而且美國FDA也在同一時間撤銷了羥氯喹在新冠患者中緊急使用的授權。
然而事實上，截至9月23日，在美國國立衛生研究院（NIH）的ClinicalTrials.gov中，仍有195項涉及羥氯喹的新冠試驗在列。
難道羥氯喹在大流行中的應用還有希望？這似乎與其預防作用有關。
名刊“坐陣”，
羥氯喹能否從預防新冠中另辟蹊徑？
為什么羥氯喹還能得到如此廣泛的研究？《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）的一篇社論認為，如果羥氯喹在新冠暴露前更早地服用，可能會起預防作用，并認為其潛在預防效益還有待確定。正在進行的一些臨床試驗就是以此為理由。
分析原因，這可能與ACE2受體在新冠病毒侵入細胞之前需要進行糖基化，而羥氯喹可以阻止糖基化步驟有關。
另外，早階段研究發現，早期接受羥氯喹聯合鋅可進一步改善新冠患者臨床結果。科學家認為羥氯喹可以促進細胞對鋅的吸收。而鋅是細胞產生抗病毒反應所必需的營養物質。鋅本身可以進一步阻止病毒復制所需的酶（即RNA聚合酶）。
然而，同時期發表在NEJM上的一項RCT研究卻帶來不好的消息。這項對821名無癥狀參與者暴露新冠的研究顯示，在暴露后4天內給予羥氯喹在預防新冠發展方面并不比安慰劑好。這提示單獨使用羥氯喹或不能作為預防藥物發揮作用。
所以無論如何，人們必須在羥氯喹的預防應用與它潛在的副作用間進行權衡。羥氯喹是免疫調節藥物，有可能抑制正常的免疫系統激活，目前的研究也表明，健康人群應該避免使用它作為預防藥物，直到發現進一步的研究證據。
總之，羥氯喹作為一個爭議藥物，最近的三項薈萃分析都認為，其不適用于新冠治療。而在預防用藥方面，尚需臨床試驗進一步證明。但可以肯定的是，“羥氯喹之爭”帶來的思考早已超過其藥物應用本身。
來源：梅斯醫學綜合報道
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