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血漿療法無效？FDA暫緩審批特朗普“美麗成分”
原創 Jack zhao MedSci梅斯
導語：康復者血漿治療受質疑，其真實療效幾何？可能需要更多數據。
目前，新冠病毒尚無獲批的特異性抗病毒藥物，現階段采用康復者血漿治療治療新冠肺炎被認為“最特異、最有效、最后”的手段。
康復者血漿治療是治療新型傳染病的一種古老而創新的技術，最早可以追溯到1890年，德國免疫學家馮·貝林啟用血漿療法被動免疫法治療白喉病。十九世紀初，傳染性極高的白喉病曾導致大量兒童死亡。
最大的案例研究之一發生在1918年H1N1流感大流行（西班牙大流感）期間，有超過1700名患者接受了康復者血漿治療，但很難從不符合當前標準的研究中得出結論。康復者血漿往往是醫生在急需治療新出現的流行病時首先使用的手段，過去短短20年間，人類遭遇新興傳染病不斷增加，SARS、H5N1、H7N9、MERS、埃博拉等病毒暴發，均有采用康復期血漿治療的案例報道，但研究結果效果不一。
在2009年甲型H1N1全球流感大流行中，香港大學孔繁毅團隊的一項前瞻性隊列研究顯示，接受康復者血漿治療的患者死亡率顯著低于非治療組（20.0% vs 54.8%；P = .01），相對風險顯著降低OR值為20。
而在2015年暴發的埃博拉疫情中，無邊界醫生組織在《新英格蘭醫學》發表了2015年2月17日至2015年8月3日在幾內亞所做的84名接受血漿治療埃博拉患者和418名對照組的研究結果。
當研究人員觀察患者在診斷后3至16天的生存期時，他們發現采用康復者血漿組的死亡風險為31%，對照組為38%。然而，在研究小組對年齡和Ct值進行調整后，發現兩組差異較小且不顯著，只有3個百分點。雖康復者血漿組死亡人數有輕微下降，但遠遠低于世界衛生組織專家組設定的20%死亡率降低的臨床相關效益。
該研究團隊指出，使試驗復雜化的一個問題是在輸血前不知道供體血漿中中和抗體的水平。早期的非人靈長類研究表明，供體血漿中的埃博拉中和抗體水平是治療效果的關鍵。中和抗體檢測需要在生物安全4級實驗室中進行，而疫區沒有這種實驗室。而將樣本送到國外檢測也不可行。未來需要更多的研究來探索康復者血漿中的抗體與患者生存之間的聯系。"高滴度康復者血漿或高免疫球蛋白可能更有效"該團隊寫道。在治療的安全性研究結果方面似乎令人欣慰，但研究人員指出，在埃博拉疾病進展的背景下，可能很難將不良反應明確。
自去年新冠疫情大流行以來，不少國家已有不少研究證實血漿療法表現出一定療效，早在今年2月初，我國臨床研究人員采用康復者血漿治療了13例嚴重感染新冠肺炎患者。研究人員發現，新冠病毒似乎不再在患者體內傳播，這表明抗體已將其擊退，但他們的病情繼續惡化，尚無法證實使這種療法有效性問題。
中國學者段凱等于今年4月在《美國科學院院報》（PNAS）上首次發表全面闡述了采用康復者血漿療法治療新冠患者的有效性及安全性的初步研究結果。
在這項研究中，研究人員前瞻性地納入了10名重癥新冠肺炎患者，納入患者輸注200 mL來自最近康復者血漿，發現5例中和抗體水平迅速上升至1:640，4例患者抗體水平仍然能夠維持在較高水平（1:640）。患者臨床癥狀明顯改善，3天內氧合血紅蛋白飽和度升高，多項參數較輸血前有改善趨勢，包括淋巴細胞計數增加（0.65×109/L vs 0.76×109/L），C反應蛋白降低（55.98 mg/L vs 18.13 mg/L）。放射學檢查顯示7 天內肺部病變有不同程度的吸收，7例既往有病毒血癥的患者輸血后病毒載量已檢測不到，也未見嚴重不良反應。該研究顯示康復者血漿治療耐受性良好，能夠有效改善重癥新冠肺炎病例的臨床結局。而對于康復者血漿治療的最佳劑量和時間點，以及臨床獲益，需要在后續開展更大規模對照試驗中進一步研究。
而在6月，JAMA上發表了一項來自中國醫學科學院北京協和醫學院輸血研究所劉忠團隊研究成果發現在恢復期血漿治療在重癥、危重癥全人群分析中，其主要觀察指標臨床改善時間（TTCI）差異不明顯。在重癥組中，臨床改善率試驗組91.3%（21/23）優于對照組68.2%（15/22），在危重組中，臨床改善率試驗組20.7%（6/29）&對照組24.1%（7/29）。在危重癥新冠患者中，在標準治療中加入康復者血漿治療并不能顯著改善28天內的臨床改善時間，該試驗提前終止，無法檢測到臨床上的重要差異。
事實上，我國早在2月5日國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中也首次加入血漿療法，針對重癥病人使用。專家組認為，新冠病毒感染后治愈者的恢復期血漿中含有新冠病毒抗體，可幫助重癥患者達到臨床救治效果。
美國也在此次疫情爆發后的三周就組織了全國性的試驗項目。領導該項目的美國梅奧診所醫學中心（ Mayo Clinic）的喬伊納（Joyner）教授此前表示，第一周試驗后沒有出現重大的安全擔憂。同時似乎也沒有引起太多意想不到的副作用。該方法可以有改善病人血氧水平等益處。這些消息顯然令人振奮，但還需要嚴格的評估。
2020年4月3日至6月2日，美國FDA擴大梅奧診所血漿計劃準入，大約有2萬名住院患者接受了康復者血漿治療，梅奧診所為此發布一份關于康復者血漿療法的安全性報告，但沒有對照組進行比較，所以研究無法評估治療是否有任何好處。
8月19日，據《紐約時報》報道，上周，就在美國FDA準備為康復者血漿作為新冠肺炎治療發出緊急授權時，受到包括弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）和安東尼·福西（Anthony Fauci）博士在內的一眾聯邦高級衛生官員干預，他們認為新出爐的血漿療法療效性數據太弱。這些最新數據是來自美國梅奧診所開展的美國最大新冠血漿研究（https://www.uscovidplasma.org/，超過66000患者參與），這項研究數據預發表在medRxiv平臺上（NCT04338360）。
梅奧這項多中心研究，包括美國和地區的2807家急癥護理機構2020年4月4日至7月4日期間，涵蓋35322名成人新冠住院患者，該隊列包括高比例的危重病患者，52.3%的患者在重癥監護室（ICU），27.5%的患者在輸血漿時接受機械通氣。新冠患者診斷后3天內輸康復者血漿的患者7天死亡率為8.7%[95% CI 8.3%-9.2%]，但診斷后4天或以上輸血的患者7天死亡率為11.9%[11.4%-12.2%]（P<0.001）。在30天死亡率中也觀察到類似的結果（21.6% vs. 26.7%，p<0.0001）。
重要的是，死亡率的梯度與輸血漿中IgG抗體水平有關。對于接受高IgG血漿(>18.45 S/Co)的患者，7天死亡率為8.9%(6.8%，11.7%);接受中等IgG血漿(4.62～18.45 S/Co)的患者死亡率為11.6%(10.3%，13.1%);接受低IgG血漿(<4.62 S/Co)的患者死亡率為13.7%(11.1%，16.8%)(p=0.048)。在三十天的死亡率中也觀察到了這種與IgG未調整的劑量反應關系（p=0.021）。與低抗體水平血漿單位相比，輸注高抗體水平血漿單位的患者7天死亡率的集合相對風險為0.65[0.47-0.92]，30天死亡率為0.77[0.63-0.94]。因此死亡率的降低和輸注血漿時間的提前以及較高的抗體水平有關。
上個月，荷蘭的一項類似血漿試驗被終止，因為研究人員意識到，與給予安慰劑的患者相比，給予血漿的患者在死亡率、住院時間或疾病嚴重程度上沒有任何差異。研究人員指出，大多數患者在進入研究時已經產生了自己的抗體。
美國高級衛生官員認為，梅奧研究迄今為止，該研究的數據還不足以證明需要緊急批準。梅奧診所該項目負責人喬伊納教授此前也承認，目前人們對血漿還缺乏認識。隨著時間的推移，將對血漿有更多了解，包括它的組成成份、抗體水平等。血漿治療的另外一個風險是，通過輸血可能會感染諸如艾滋病和肝炎等。
雖然一些美國醫院已經在特殊情況下提供此類治療，但到目前為止，很少有證據表明血漿療法實際上有助于患者。因為大多血漿治療只在小規模的試驗中進行過測試，尚無法提供確定的結論。專家表示，如果FDA發出授權，新冠患者可能會選擇直接獲得治療，而不是報名參加臨床試驗，冒著被分配到不接受血漿的對照組的風險。還有就是康復者血漿供應有限，很難做到診斷后三天內是否有足夠血漿治療患者。
華盛頓大學醫學院的醫學及分子微生物學系副教授亨德森（Jeffrey Henderson）表示，該療法已有上百年歷史，有一定優勢，同行需要收集更多病例報告及臨床結果，才可確定療法是否可行，但根據抵抗其他病毒的案例研究，血漿療法的成功機會相當高。
正如美國國家過敏和傳染病研究所的臨床主任H.Clifford Lane所說，即使在大流行背景下，通過隨機對照試驗獲得穩健數據的重要性不會改變，目前需要審查更多數據，緊急授權將暫時擱置，但緊急授權批準仍可能在不久的將來發出。
來源：梅斯醫學綜合報道
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原標題：《血漿療法無效？FDA暫緩審批特朗普“美麗成分”》
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