原創 Baleno 醫學界消化肝病頻道

中國防診治并舉消除乙肝成果頗豐，消除病毒性肝炎有望？

本文提要

現狀：世界乙丙肝防治未獲充分支持！

經驗：中國乙肝防診治策略可資借鑒！

愿景：距離消除病毒性肝炎只剩十年！

每年的7月28日是已故1976年諾貝爾生理學及醫學獎獲得者、乙肝病毒和乙肝病毒致病機制發現者巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）的誕辰[1]。為了紀念這位為乙肝疫苗研發作出卓越貢獻的病毒學家，世界衛生組織從2011年起將每年的7月28日定為世界肝炎日（World Hepatitis Day），至今已經是第十個年頭[2]。

圖 0.1 布隆伯格及其發現的乙肝病毒和致癌機制

今年世界肝炎日的主題是“沒有肝炎的未來”——2016年，世界衛生組織《全球衛生部門戰略》（Global Health Sector Strategy）提出了消除病毒性肝炎的計劃，目標是在2030年之前實現病乙肝新發感染病例減少95%，丙肝新發感染病例減少80%，病毒性肝炎相關死亡率降低65%[3]，但2019年的報告卻難以給出肝炎防控的現狀[4]——我們距離消除肝炎的目標只剩十年，我們來得及嗎？

圖 0.2 世界衛生組織是真的希望未來沒有肝炎

《柳葉刀：胃腸病學和肝臟病學》（Lancet Gastroenterol Hepatol）持續關注肝炎這一重大公共衛生挑戰的進展[5-19]，在世界肝炎日也十分應景地發布了一系列文章[20-22]，闡述乙丙肝防治政策的現狀，繼續為消除肝炎而奔走呼號——沒有肝炎的未來真的會到來嗎？

圖 0.3 《柳葉刀：胃腸病學和肝臟病學》持續關注病毒性肝炎

現狀：世界乙丙肝防治未獲充分支持！

每年死于病毒性肝炎的人數可達134萬，與艾滋病、結核、瘧疾等疾病造成的死亡人數相近。其中有95%的病毒性肝炎患者感染的是乙肝或丙肝病毒，解決乙丙肝感染問題是消除病毒性肝炎的重點。值得慶幸的是目前對于這兩種病毒已經出現了非常有效的預防和治療措施，為消除病毒性肝炎的目標帶來了希望。

不過，這一目標的實現需要政策的支持。雖然病毒性肝炎造成的死亡人數與艾滋病、結核、瘧疾等傳染性疾病比肩，但疾病的緊迫性稍遜一籌，因此往往難以得到充分的政策支持。

圖 1.1 世界丙肝感染及乙肝表面抗體陽性地圖

最近發表在《柳葉刀：胃腸病學和肝臟病學》的報告分析了66個病毒性肝炎負擔沉重的國家和地區11項病毒性肝炎相關政策的制定和執行情況，包括：

6項同時與乙丙肝相關的政策（病毒性肝炎國家計劃或戰略、可靠的國家流行病學數據、疾病經濟負擔估算、強制性血液檢查、降低感染傷害的項目和肝炎篩查計劃）；

3項乙肝相關的政策（初生免費接種疫苗、第三劑乙肝疫苗和乙肝藥物治療補貼）；

2項丙肝相關的政策（丙肝藥物治療補貼和國民免費丙肝藥物治療）。

圖 1.2 乙肝相關的政策，中國位居前列

圖 1.3 丙肝相關的政策，中國位于中游

結果發現，乙肝防治得到最多政策支持的國家/地區是澳大利亞，而索馬里則表現最差；丙肝防治得到最多政策支持的國家/地區包括澳大利亞和新西蘭，而索馬里、蘇丹和也門的得分最低。中國在乙肝防治上的表現位居世界前列，但在丙肝防治上的表現為于中游。

不過，需要指出的是這一評分僅能代表國家/地區病毒性肝炎相關政策的多寡。在乙肝負擔較重的國家/地區相應的政策往往更多，而不論丙肝負擔如何，相關的政策都不夠完善。報告指出，更多的政策支持有利于實現消滅肝炎的目標，目前的病毒性肝防治政策仍不夠充分，尤其是丙肝。

圖 1.4 模型以2030年消除丙肝為目標

由于目前病毒性肝炎的防治中丙肝仍未得到充分的重視，在此次的系列文章中還使用模型對消除丙肝的經濟效益進行了估算。現在已經出現了能夠有效治愈丙肝的手段，但價格不菲。如果能夠通過治愈丙肝預防患者的過早死亡、恢復患者的勞動力，帶來的好處可能更大。

研究以2030年消除丙肝為目標建立模型，開展測算。如果這一目標得到實現，估計將會減少2100萬人因丙肝而死亡，預防1000萬人丙肝新發感染。

為了實現這一目標可能需要在丙肝的檢測、治療和護理上花費415億美元，相對于無所作為要多花234億美元，但這些錢花得值！通過消除丙肝可以增加461億美元的收益，到2027年就可以收回成本，最終在2030年實現227億美元的凈收益，長期來看來利大于弊。

圖 1.5 消除丙肝負擔長期來看來利大于弊

今年的系列文章真的是步步緊逼，不但告訴你丙肝需要支持，還告訴你消除丙肝有好處。要是你再舍不得花錢，下一篇文章甚至連資金來源都給你找好了！下一篇文章倡導將丙肝的檢測和治療納入最低的醫療報站之中，指出這一措施在當下就能夠迅速減少丙肝相關的感染和死亡人數，還能降低未來嚴重肝病和其他相關重大疾病的治療費用。由于已經出現了能有效治愈丙肝的手段，因此防治丙肝幾乎是一件一勞永逸的好事。

圖 1.6 消除病毒性肝炎的全球投資框架

圖 1.7 目前的丙肝防治為能形成良性循環

圖 1.8 在各個層次上推進消除丙肝的努力

為了進一步說明消除病毒性肝炎的好處，文章還拿乙肝防治舉例子。全球范圍內，擴大乙肝疫苗的接種范圍，推廣出生疫苗接種，圍產期使用抗病毒藥防止母嬰傳播就有可能在2030年消除乙肝。

說到這里，文章也忍不住夸了夸中國的乙肝防治政策。中國通過將乙肝疫苗納入計劃免疫之中，迅速提高了疫苗的覆蓋率；同時通過國產藥物和疫苗，價格談判等機制，保障了低價藥物和疫苗的生產；甚至還刺激國內藥物和疫苗技術發展，順便開拓了一波新興市場！

經驗：中國乙肝防診治策略可資借鑒！

我們究竟要如何實現消除肝炎的目標？中國的作業已經做了一半了，快來抄！

《柳葉刀：胃腸病學和肝臟病學》2016年成立的“加快消除病毒性肝炎”委員會指出，乙肝和丙肝相關的疾病負擔在亞洲地區最為沉重，病毒性肝炎是肝病死亡、肝硬化死亡、肝癌死亡和急性肝炎死亡負擔的主要原因。雖然其他亞洲-太平洋地區的國家/地區的擔子也不輕，但中國面臨的乙肝大流行形式最為嚴峻，慢性乙肝感染患者可能有8600萬人。

圖 2.1 肝病相關死亡占比在亞洲-太平洋地區頗高

預防是消除病毒性肝炎最關鍵的一步。中國通過讓新生兒及世界中乙肝疫苗預防了乙肝的母嬰傳播，達到并超過了世界衛生組織在西太平洋地區設定的乙肝疫苗接種目標以及5歲以下兒童乙肝表面抗原陽性率目標。

大多數乙肝感染都發生在生命早期，不少新生兒剛剛出生之際，就有可能通過接觸母親的血液和分泌物感染乙肝；在嬰幼兒期也有可能在家庭的日常接觸中發生水平傳播。

而阻斷這一傳播途徑的關鍵就是早期疫苗接種，世界衛生組織建議在所有乙肝流行的國家中為兒童接種疫苗，包括出生后24小時內的初次接種以及隨后的2～3次接種。目前的研究已經表明三劑七價的乙肝疫苗可以為90%以上的人群提供終身保護。

這一措施將乙肝的新發感染降低了83%，避免了3.1億乙肝慢性感染者的出現，長遠來看還可以降低90%的慢性肝病和肝細胞癌死亡風險。

母嬰傳播不是丙肝的主要傳播途徑，但由于通過其他傳播途徑感染丙肝的人數減少，母嬰傳播的占比可能會有所增加。

目前已經出現了能夠治愈丙肝的藥物，但其在孕婦中的安全性仍不確定。為了從出生就避免感染丙肝，在母親懷孕之前就診斷并治療丙肝可能更為實際。

圖 2.2 亞洲-太平洋地區肝病死亡的主要來源是病毒性肝炎

圖 2.3 亞洲-太平洋地區肝硬化死亡的主要來源也是病毒性肝炎

圖 2.4 亞洲-太平洋地區肝癌死亡的主要來源還是病毒性肝炎

圖 2.5 亞洲-太平洋地區急性肝炎死亡的主要來源當然是病毒性肝炎

診斷是病毒性肝炎患者獲得治療的前提，2017年世界上的2.57億慢性乙肝感染者中大約之后9%被診斷為肝炎，在7100萬慢性丙肝感染者中也只有20%了解自己的病情。對于長期無癥狀的慢性病毒性肝炎感染者，如果無法得到準確的診斷，那么治療也就無從談起，消除病毒性肝炎更是空中樓閣。

中國人去醫院可能三不五時就要查能乙丙肝，但中國目前并沒有開展大規模的乙丙肝篩查。由于乙肝通常在生命早期感染，已經獲得免疫力的人群可能早就把病毒清除出去，而長期的慢性感染者往往到了成年期體內仍會殘留病毒。

因此，與非傳染性疾病相比，在乙肝流行的地區對其進行大規模篩查可能較為合適。

丙肝的檢測比起乙肝可能更為重要。

自從丙肝不再是一個不治之癥，臨床的重點就從治療轉向了診斷。目前的研究發現，大規模的丙肝篩查似乎在成本上具有收益，但實際的執行可能仍有一定的困難。

為了實現消除病毒性肝炎的目標，可能需要分階段進行篩查，首先關注孕婦和肝病患者以確保藥物和診斷試劑充足，隨后再逐漸降篩查范圍擴大到高危人群和一般人群之中。

圖 2.6 中國人多一不小心就得了個乙肝第一名

圖 2.7 未來全球乙肝病毒慢性攜帶者的變化趨勢

圖 2.8 感染的人很多，但得到診斷治療的并不多

在治療上，乙肝和丙肝也頗有差異。丙肝在出現了治愈性藥物后已經成為了一種類似結核的疾病，在沒有晚期肝病的患者中，治療需要的時間相對較短。而乙肝缺乏治愈性的手段，治療重點相應會放在長期疾病監測和病毒抑制之上，類似于艾滋病的治療過程。

藥物的價格是限制人們獲得病毒性肝炎治療的主要問題，不過隨著政府協商和藥物仿制等工作的推進，許多重要藥物的價格已經出現了大幅下降。同時，藥物上市的進程也有可能阻礙患者獲得有效的治療，不過這一過程目前也在世界衛生組織的協調之下逐漸加速。

圖 2.9 全球0-18歲人群乙肝地圖

圖 2.10 全球0-18歲人群丙肝地圖

不少成功的例子已經為實現消除病毒性肝炎的目標帶來了曙光，0-18歲人群病毒性肝炎感染率的下降無疑預示著未來肝病負擔的減輕。除了中國之外，日本、韓國等國家/地區也用時間證明了推廣乙肝疫苗的接種能夠有效降低乙肝病毒的感染可能。中國香港和日本還推行了醫務人員優先的乙肝疫苗接種計劃，為職業暴露高危人群增加一份保障。

此外，日本還為乙肝病毒感染孕婦的孩子提供乙肝免疫球蛋白治療。自這一計劃啟動以來，日本的病毒性肝炎死亡率在高負擔地區降幅最為顯著。

中國不但從1992年開始推廣乙肝疫苗的接種，還在2005年開始免費為新生兒提供疫苗接種。在1-59歲的人群中，乙肝表面抗體陽性率從1992年的9.8%降低到了2006年的7.2%；在1-5歲的兒童中，更是從1992年的9.7%直線下降至2014年的0.32%。

中國農村地區20-49歲人群的乙肝表面抗體陽性率大約為6%，不少未來的媽媽可能就是乙肝病毒的慢性攜帶者。為了推進乙肝疫苗的接種，偏遠地區的女性來醫療機構分娩將能獲得補貼；2010年以來，還開始為孕婦提供免費的乙肝、艾滋、梅毒產前檢測；和日本一樣，同樣為乙肝表面抗體陽性母親的孩子提供乙肝免疫球蛋白治療，啟動了孕中晚期抗病毒治療計劃。

2010年以來，乙肝患者的治療費用也在政府協商和藥物仿制的推進之中穩步下降，可以使用恩替卡韋（entacavir）或替諾福韋（tenofovir disproxil fumarate）的患者比例從2003年的的不到20％逐漸增加到了2016年的70％以上。

此外，1980年開始的獻血者乙肝表面抗體篩查以及1993年開始的丙肝病毒特異性抗體篩查有效防止了血液傳播，2015年開始對乙丙肝病毒DNA的檢測，讓輸血相關的病毒性肝炎感染變得十分罕見。人群中的抗丙肝病毒抗體從1992年的3.2%急劇下降到了2006年的0.43%。

愿景：距離消除病毒性肝炎只剩十年！

自2011年世界肝炎日被世界衛生組織定為7月28日以來，已經過去了十年；自2016年提出消除肝炎目標以來，已經過去了五年；2020年的我們，距離2030年的目標還有十年——為了沒有肝炎的未來真的會來嗎？世界衛生組織今年提出了預防、檢測和治療、包括、擴大、維持五個重點——這五件事會讓“沒有肝炎的未來”會成為現實嗎？

圖 3.1 今年提出的消除肝炎的五個重點

圖 3.2 歷年世界肝炎日的主題

回顧歷年來世界肝炎日的主題，從認識了解肝炎，到預防肝炎、鼓勵人們行動起來，再到呼吁及時檢測肝炎、為消除肝炎而投資——人們首先“看見”了肝炎，隨后希望再也“不要看見”肝炎。從2016年首次提出消除肝炎的目標，到2017年直接把消除肝炎作為宣傳主題；2019年的進展報告雖然指出目前消除病毒性感染仍需努力，但2020年我們還是將滿懷希望地將主題定為“沒有肝炎的未來”——相信“沒有肝炎的未來”將不會僅僅是個口號！

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本文首發：醫學界消化肝病頻道

本文作者：Baleno

責任編輯：Mary

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