原創 鯨魚 醫學界內分泌頻道

前沿資訊搶先知——一周資訊167期：讓調節性T細胞勸勸效應T細胞，或可治療1型糖尿病。

本周提要

01. 人造調節性T細胞讓免疫系統“冷靜”，可治療1型糖尿病

02. 這口“毒”氣把我的甲狀腺都搞“壞”了，老人、胖子更危險

03. 兒童青少年肥胖三連：遺傳背景、出生體重、醫療記錄

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人造調節性T細胞讓免疫系統“冷靜”，可治療1型糖尿病

DOI: 10.1126/scitranslmed.aay6422.

調節性T細胞（Treg）能有效抑制自身反應性免疫反應，其功能喪失會導致致命的自身免疫性疾病，1型糖尿病也是其中之一。Treg細胞數量異常或功能的缺陷與多種自身免疫性疾病有關，使用Treg細胞建立免疫耐受，或許可以治愈自身免疫性疾病。最近來自西雅圖兒童研究所免疫和免疫治療中心的研究就嘗試從大量CD4+T細胞創建自體Treg樣細胞，從而治療1型糖尿病。

圖 1.1 研究發表于Sci Transl Med

在正常人的免疫系統中含有足夠的Treg細胞來平衡效應T細胞的作用，能夠讓效應T細胞“冷靜冷靜”，避免免疫系統對自身的組織器官進行攻擊。胰島細胞一旦被不受控制的效應T細胞破壞，就不會再分泌胰島素，血糖就會持續升高，從而引起1型糖尿病，表現為尿頻、口渴、饑餓和疲勞等。為了阻止這一過程的發生，人們很自然地就會想嘗試為1型糖尿病患者補充Treg細胞。

然而，正常情況下Treg細胞在人體的外周血中含量很低，難以純化擴增，無法產生足量的Treg細胞供治療使用，這一現狀似乎宣告了這種想法“此路不通”。

圖 1.2 基因編輯讓CD4+T細胞變成了Treg細胞

不過，天無絕人之路，沒有Treg細胞那就自己造一些來用！

隨著基因編輯技術的發展，改造各種細胞的基因表達已經成為了可能。最近的研究就嘗試了改造CD4+T細胞創造自體Treg樣細胞的策略。研究以大量存在的CD4+T細胞為基礎，通過基因編輯技術插入了一段基因，讓原本不會表達FOXP3的CD4+T細胞開始表達FOXP3，創造出了Treg樣細胞。

分析結果顯示，研究中制造的Treg細胞的表型與天然的Treg細胞十分相似，同時也能夠在體內和體外發揮出相應的功能。這些編輯過的調節性T細胞（edTreg）在轉移回動物體內時可以進入胰腺，在胰腺中可以幫助抑制過度活躍的免疫反應，告訴效應T細胞“這些胰島細胞是自己人”，從而達到維持并保護胰島細胞的功能，最終實現治療1型糖尿病的目的。

這些結果表明，通過改造CD4+T細胞實現其FOXP3表達就可能制造出在表型和功能上都類似于Treg細胞的人造Treg樣細胞。研究將繼續驗證這一結果，并試圖制造出能夠靶向胰腺組織的edTreg細胞，增強其保護胰腺的活性。研究人員希望這些細胞能夠在1型糖尿病患者體內起到阻止免疫系統破壞胰島細胞的作用，從而實現延緩病情、甚至治愈1型糖尿病的夢想。

圖 1.3 研究的通訊作者Andrew M. Scharenberg & David J. Rawlings

據悉，這項研究已經獲得了充足的資金資助，研究人員希望能早日將這種方法推向1期臨床，為1型糖尿病患者帶去治愈的希望。此外，這一技術的應用可能不僅限于治療1型糖尿病，對于其他自身免疫性疾病，這種技術也可以通過類似的方法制造出所需的Treg細胞，抑制過度活躍的免疫反應，從而達到治愈疾病的效果。

REF:

[1] Honaker Y, Hubbard N, Xiang Y, et al. Gene editing to induce FOXP3 expression in human CD4+ T cells leads to a stable regulatory phenotype and function. Sci Transl Med. 2020;12(546):eaay6422. doi:10.1126/scitranslmed.aay6422.

[2] Engineered T cells for type 1 diabetes move closer to clinic. Medical Xpress. Jun 3, 2020. Avaliable via https://medicalxpress.com/news/2020-06-cells-diabetes-closer-clinic.html on 2020-06-05.

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這口“毒”氣把我的甲狀腺都搞“壞”了，老人、胖子更危險！

DOI: 10.1210/clinem/dgaa338.

甲狀腺功能異常可能會導致心血管事件、代謝異常和全因死亡的風險增高，環境中的某些物質被認為與甲狀腺功能異常有關，尤其是孕婦和胎兒的甲狀腺功能對空氣污染更為敏感。巴西的研究也表明甲狀腺功能減退與空氣中的工業污染物有關。因此，最近來自韓國的研究就分析了空氣中的污染物水平與人群甲狀腺功能的關系。

圖 2.1 研究發表于JCEM

研究納入了2009-2015年期間在韓國首爾國立大學2家健康體檢中心接受健康檢查的韓國人，共計4,704名成年參與者，其中73.6%為男性，平均年齡為52.1歲，目前吸煙者占24.5%，目前飲酒者占66.2%，其平均身體質量指數（BMI）為24.0kg/m2。

研究人員采集了韓國全國大約300個空氣質量監測點的周圍的空氣污染物水平，通過與參與者的郵政編碼信息進行匹配，以參與者住宅距離最近的監測地點數據作為年平均空氣污染物暴露水平，就空氣中的污染物水平與人群甲狀腺功能的相關性進行了分析。研究分析的空氣污染物包括直徑為10um或以下的顆粒污染物（PM10）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）和一氧化碳（CO）。

結果顯示，參與者的平均TSH水平為1.8mIU/L，96.3%的參與者TSH水平處于正常范圍內；平均FT4水平為1.3ng/dl，98.4%處于正常范圍內，男女之間的TSH和FT4水平沒有顯著的差異。NO2和CO暴露與TSH水平升高以及FT4水平下降有關（p<0.05），老年人受此影響更為顯著。男性中還發現PM10暴露與TSH水平正相關（p=0.03），但女性的甲狀腺功能似乎不受PM10暴露的影響。

不論男女，SO2暴露似乎對于甲狀腺功能均沒有顯著的影響。進一步的分析顯示，空氣污染似乎只影響超重/肥胖人群的甲狀腺功能，對于體重正常的人群可能影響較小。

研究人員尚不清楚空氣污染影響正常成年人甲狀腺功能的具體機制，但推測兩者之間的聯系可能與氧化應激反應有關。甲狀腺素在活性氧（ROS）產生的氧化應激反應中具有重要作用，甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退均與氧化應激有關。空氣污染或許可以導致氧化損傷，產生ROS；同時，衰老和超重/肥胖同樣增強了氧化應激反應，從而導致這些人群的甲狀腺在空氣污染面前更容易受到影響。

圖 2.2 研究通訊作者Jin-Ho Park

研究人員指出，這是首次發現空氣污染與甲狀腺功能之間的關系，超重/肥胖的人和老年人可能更容易受到持續空氣污染暴露的影響。之前的研究主要關注的都是孕婦妊娠期間的空氣污染與新生兒甲狀腺功能之間的關系，發現了空氣污染對其甲狀腺功能的不良影響，而此次的研究則發現空氣污染不僅對脆弱的新生兒有害，對于成年人一樣有著不可忽視的影響，尤其是老年人、超重/肥胖人群。

REF:

Kim HJ, Kwon H, Yun JM, Cho B, Park JH. Association between exposure to ambient air pollution and thyroid function in Korean adults [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. J Clin Endocrinol Metab. 2020;dgaa338. doi:10.1210/clinem/dgaa338.

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兒童青少年肥胖三連：遺傳背景、出生體重、醫療記錄

DOI: 10.1038/s41366-020-0611-x; 10.1038/s41366-020-0612-9; 10.1038/s41366-020-0614-7.

2014年中國7～18歲的男性中超重/肥胖的檢出率分別為29.7%和18.8%，同齡女生的檢出率分別為18.9%和10.3%，預計2020年中國兒童青少年的超重/肥胖檢出率將達到22.3%，人數可達3941萬；65%的兒童青少年成年后會發展成III度肥胖，從小胖墩變成大胖子。

最近肥胖領域雜志Int J Obes連發三文，分別從遺傳背景、出生體重和電子醫療記錄三個角度討論了兒童青少年超重/肥胖的問題。

圖 3.1 三項研究同時發表于Int J Obes

第一項來自芬蘭的研究分析了BMI相關遺傳背景和整個生命過程中BMI變化的關系。芬蘭年輕人心血管風險研究（Cardiovascular Risk in Young Finns Study）在1980年納入了2,188名年輕的芬蘭參與者，使用了與BMI相關的97個單核苷酸多態性加權遺傳風險評分（wGRS97）評估其超重/肥胖風險并在其6-49歲期間測量了身高體重。

結果發現，BMI遺傳評分較高的兒童在小時候BMI就較高，增長速度較快，也更容易在成年后超重/肥胖。女性的wGRS97評分每增加1個標準差相應的BMI水平就會上升1.14kg/m2，對男性的影響則為1.09kg/m2。研究人員認為，對于超重/肥胖的遺傳高危人群，遺傳因素會從兒童青少年時期就開始影響BMI，增加其超重/肥胖的風險，真的要當心！

圖 3.2 遺傳高危人群更容易超重/肥胖

第二項基于國際兒童加速度計數據庫（ICAD）的研究則關注了出生體重、中到劇烈運動（MVPA）與兒童青少年心臟代謝危險因素和心血管疾病、肥胖和晚年早死亡的風險。研究分析了全球12項隊列研究或橫斷面研究的數據，涉及9,100名兒童青少年，研究使用了加速度計記錄了兒童青少年的運動強度。

結果發現，較低的出生體重與較高的血壓、較高的甘油三酯和胰島素抵抗水平有關，但與LDL-c或HDL-c水平無關；較高的出生體重與腰圍較粗也有關。分析顯示，MVPA總體上可以降低心血管代謝風險，可以降低較高出生體重兒童腰圍較粗的風險，但MVPA并不能改變較低出生體重兒童的心血管代謝風險。

圖 3.3 MVPA與腰圍/HDL-c的關系

第三項來自費城兒童醫院的研究則利用電子病歷記錄分析了疾病與兒童、青少年肥胖之間的關系。研究納入2009-2016年就診的兒童，并分析了49,694名兒童肥胖患者和對照患者。研究將至少有1%患者罹患的163種不同的疾病作為研究對象，發現80種疾病在肥胖患者中較多，45種疾病在對照組中較多。

分析顯示，哮喘和或過敏性鼻炎與兒童肥胖顯著相關，提示在日常診療過程中可能需要關注這些兒童未來的肥胖風險。不過，目前的研究只是發現了這些疾病與肥胖之間有關，接下去將開展研究探索這些疾病和肥胖之間的因果關系。

圖 3.4 研究數據清洗與納入

最近我們才介紹了超重/肥胖會影響成績，但更重要的是超重/肥胖會增加各種心血管疾病、代謝性疾病的風險，一不小心可能真的會變成“死胖子”——爸爸媽媽們，減肥要從娃娃抓起！為了自己孩子的健康和未來，千萬不能大意了！

REF:

[1] Buscot MJ, Wu F, Juonala M, et al. Longitudinal association of a body mass index (BMI) genetic risk score with growth and BMI changes across the life course: The Cardiovascular Risk in Young Finns Study [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Int J Obes (Lond). 2020;10.1038/s41366-020-0611-x. doi:10.1038/s41366-020-0611-x.

[2] Bernhardsen GP, Stensrud T, Hansen BH, et al. Birth weight, cardiometabolic risk factors and effect modification of physical activity in children and adolescents: pooled data from 12 international studies [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Int J Obes (Lond). 2020;10.1038/s41366-020-0612-9. doi:10.1038/s41366-020-0612-9.

[3] Campbell EA, Qian T, Miller JM, Bass EJ, Masino AJ. Identification of temporal condition patterns associated with pediatric obesity incidence using sequence mining and big data [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Int J Obes (Lond). 2020;10.1038/s41366-020-0614-7. doi:10.1038/s41366-020-0614-7.

本文首發丨醫學界內分泌頻道

本文作者丨鯨魚

本文審核丨主治醫生 徐乃佳

本文作者丨Amelia

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原標題：《“大哥別激動，那個胰島細胞是自己人！” | 一周資訊》

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