60年來，人們對他的質疑從沒停止過 | 歷史上的今天

2020-04-12 08:23

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創王江山果殼

它是中國古代人人談之色變的“瘴氣”，曾被文藝復興時期的作家但丁比作恐懼本身，它殺死的人數比戰爭還多，甚至擊倒了不可一世的亞歷山大大帝，它曾是人類疾病史上的王者之一，它，就是“瘧疾”。

4月10日是人類歷史上宣布首次人工合成治療瘧疾的藥物“奎寧”的日子。而在此之前，人類與瘧疾抗爭的歷史已持續千年。

生命之樹

瘧疾的初期癥狀很像流感，發熱，畏寒，虛弱無力，如果得不到及時救治，很可能失去生命。1880年，法國軍醫夏爾·拉韋朗（Charles Louis Alphonse Laveran）用顯微鏡觀察一位瘧疾病人的血樣，從血細胞中分離出了一種“小蟲子”——瘧原蟲，瘧疾的病因才被發現。

感染瘧原蟲的紅細胞圖片，寄生蟲看起來像細胞內的圓環 | 美國疾控中心

感染瘧原蟲的雌蚊通過叮咬，將唾液中的瘧原蟲子孢子傳播給人類，經血液循環進入肝臟侵入肝細胞，然后分裂增殖，等肝臟中的裂殖體破裂，數以千計的裂殖子就會進入血液，在紅細胞中繼續發育成新的成熟裂殖體，并再次釋放新的裂殖子侵犯更多的紅細胞。這一系列在人體定居的過程，會引發貧血，激活免疫級聯反應、肝損傷、周期性高熱等等癥狀。

南美的安第斯山脈地區流傳一種治療瘧疾的辦法：只要給患病的人喝下用金雞納樹的樹皮泡的水，病人就多半能痊愈。

金雞納樹中有什么神秘成分

1820年，法國藥劑師成功從金雞納樹皮中得到了奎寧單體，將其命名為金雞納堿，認為它對侵入紅細胞內的瘧原蟲裂殖體有快速且強大的殺滅作用。金雞納樹也成了名副其實的“生命之樹”，后來經證實奎寧就是抵抗瘧疾的有效成分。

因為通過蚊蟲叮咬傳播，在當時預防瘧疾不亞于天方夜譚。因此人們對能夠治療瘧疾的奎寧需求量很大。

含有天然奎寧的植物來源很有限，僅存在于南美和東南亞等地區。二戰爆發后，這些地區陷入戰火，天然奎寧更加供不應求，人們再次面臨被瘧疾奪走生命的威脅。一個想法又被重新提起了：如果能在實驗室人工合成奎寧，不就可以解了這燃眉之急嗎？

人工合成奎寧之難

早在1918年，德國化學家保爾·拉貝（Paul Rabe）和卡爾·金德爾（Karl Kindler）就找到一種只需三步就可以讓右旋奎寧辛（d-quinotoxine）轉化成奎寧的方法，他們的一個創新是提出可以在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉進行還原反應，但卻沒有描述具體的實驗細節，也沒有做到利用最可得的化學原料來對奎寧進行全合成。

因為奎寧結構復雜，人工合成奎寧可以說是當時化學合成領域的高峰，二十多年后，兩個年輕人決心向這里進發。他們就是美國化學家羅伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）和W.E.多爾林（William von Eggers Doering）。兩人在論文中提出可以用7-羥基異喹啉（7-hydroxyisoquinoline）作為初始物合成奎寧辛，然后再按照前輩說的三步法就可以得到奎寧。

1944年，多爾林和伍德沃德在哈佛大學 | 弗里茨·戈羅檔案館

那天是1944年4月10日，伍德沃德完成這個項目時，剛剛27歲零一天，多爾林也只有26歲。消息一出，兩人立即登上《紐約時報》、《新聞周刊》和《生活》雜志的頭條。當時的報紙贊譽這是“科學的勝利”“對數百萬人的生命和健康的承諾”。

人工合成奎寧的消息大大鼓舞了戰爭士氣，也被認為幫助了在瘧疾肆虐的太平洋叢林中作戰的士兵擺脫了心理陰影。

隨著贊譽而來的是質疑：這種方法從理論上看起來是可行的，但并不能真的合成奎寧。此后的六十多年來，關于這種方法的爭議不絕于耳。

伍德沃德當年的成功是個騙局嗎

直到2001年，著名化學家吉爾伯特·斯托克（Gilbert Stork）還對此提出質疑，認為伍德沃德所聲稱的合成，只是一個“被廣泛相信的神話”，實際上并不可行。因為人們可以用7-羥基異喹啉合成奎寧辛，但就是沒辦法成功實踐奎寧辛轉化成奎寧的三步法。

吉爾伯特·斯托克，1996年 | 文獻[3]

2007年，傳記作家杰弗瑞·西曼（Jeffrey I. Seeman）通過整理信件，研究當時的論文審稿意見等得出結論：伍德沃德和多爾林并沒有說謊。2008年，更有力的證據出現了。美國科羅拉多大學的羅伯特·威廉（Robert M. Williams）和亞倫·史密斯（Aaron C. Smith）按照伍德沃德的方法，完全還原當時的實驗條件，在實驗室中合成了奎寧。

從1944年伍德沃德宣布能夠完全合成奎寧，到2008年真正意義上的完成全合成奎寧，跨越了64年之久。原來之所以那么多人都在最后三步失敗了，是因為后來的實驗室太干凈，用的都是新鮮鋁粉，要想成功將奎寧辛轉化成奎寧，需要使用在空氣中暴露過一段時間，被氧化的鋁粉。至此，人工合成奎寧被證明是可能的。

人類與瘧疾的戰爭

由于合成技術過于復雜，人工奎寧并沒有按照之前化學家的設想完全取代天然奎寧，但人們在探索合成奎寧中用到的方法和理論，促進了有機合成化學的發展。

伍德沃德后來合成了更多復雜有機化合物，被譽為現代合成化學之父，獲得了諾貝爾獎；多爾林也成了著名化學家。

奎寧之后，科學家們又研究了許多能治療瘧疾的藥物，我國科學家屠呦呦團隊研制的青蒿素也在對抗瘧疾的過程中發揮了很大的作用，拯救了百萬人的生命。瘧疾侵害了生命，但人們在對抗它的過程中也不斷強化了自己的力量。

人類對疾病的恐懼，來源于未知，人類對疾病的戰爭不會停止，但會不斷破除未知，消滅恐懼，從容作戰，繼續前行。

參考文獻

[1] http://www.emedicinehealth.com/malaria/article_em.htm

[2]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.200601551

[3]https://www.world-medicinehistory.com/2013/02/discovery-of-quinine.html

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Quinine_total_synthesis

作者：王江山