阿爾茨海默癥，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進程緩慢的神經(jīng)退行性疾病。1906年，德國精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯?阿爾茨海默（Alois Alzheimer）首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名了這種疾病。

至今100多年過去，人類尚沒有找到解開這道難題的鑰匙。全球最富有的人，比爾?蓋茨(Bill Gates)、亞馬遜創(chuàng)始人杰夫?貝索斯(Jeff Bezos)也在高度關(guān)注這一似乎比癌癥更難攻克的健康問題，通過基金等形式支持研究人員用大膽的新方法更早、更好地診斷阿爾茨海默癥。

目前對于該病的致病機理眾說紛紜，主流假說主要集中在β-淀粉樣蛋白（Aβ）堆積以及Tau蛋白質(zhì)過度磷酸化，此前所有的治療都集中在消除由此產(chǎn)生的淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。

各大巨頭藥物開發(fā)的失敗正在動搖上述假說。日前，加州大學(xué)河濱分校的一個研究團隊發(fā)現(xiàn)了另一種化學(xué)物質(zhì)，可以解釋與這種疾病相關(guān)的各種病理。

“基于β-淀粉樣蛋白形成的主流理論已經(jīng)存在了幾十年，基于該理論的數(shù)十項臨床試驗嘗試過但都失敗了。”領(lǐng)導(dǎo)該研究小組的化學(xué)教授Ryan R. Julian表示，“除了斑塊，溶酶體貯積（lysosomal storage）也存在于阿爾茨海默癥患者的大腦中。作為不會進行細胞分裂的脆弱細胞，神經(jīng)元就容易受到溶酶體問題，尤其是溶酶體貯積的影響，我們認為，這可能是阿爾茨海默病的原因之一。”

該研究結(jié)果發(fā)表在《美國化學(xué)學(xué)會核心科學(xué)》（ACS Central Science）上。

溶酶體是細胞內(nèi)的一種細胞器，可以看作是細胞的“垃圾桶”。“舊”的蛋白質(zhì)和脂肪被送到溶酶體分解，分解后的物質(zhì)又被運送回細胞，形成“新”的蛋白質(zhì)和脂肪。如果機體功能維持正常，則意味著其體內(nèi)蛋白質(zhì)等物質(zhì)的合成、分解是處于動態(tài)平衡。

然而，溶酶體有一個弱點：如果進入的物質(zhì)未能分解成小塊，那么這些小塊也不能離開溶酶體。這就意味著，該溶酶體將喪失功能，這樣的情況重復(fù)發(fā)生的話，就會導(dǎo)致所謂的溶酶體貯積。

“溶酶體貯積障礙患者和阿爾茨海默癥患者的大腦在溶酶體貯積方面是相似的。”Julian說，“但溶酶體貯積障礙的癥狀會在嬰兒出生幾周內(nèi)就出現(xiàn)，通常在幾年內(nèi)就會致命。而阿爾茨海默氏癥則通常發(fā)生在晚年時候。”

Julian在加州大學(xué)河濱分校化學(xué)系和生物醫(yī)學(xué)部的合作研究小組假設(shè)，長壽蛋白可以進行自發(fā)的修飾，使它們無法被溶酶體消化。“隨著年齡的增長，長壽蛋白的問題越來越多，這可能是阿爾茨海默癥中溶酶體貯積的原因。”Julian說，“如果我們是正確的，這將為治療和預(yù)防這種疾病開辟新的途徑。”

他解釋說，這些變化發(fā)生在構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸的基本結(jié)構(gòu)中，相當(dāng)于轉(zhuǎn)變了氨基酸的旋光性。“之前通常分解蛋白質(zhì)的酶就無法發(fā)揮它們的功能，因為它們無法‘抓住’蛋白質(zhì)。”Julian補充說，“這就像把左手手套戴在右手上一樣。”

該研究團隊的論文表明，這種結(jié)構(gòu)修飾同樣發(fā)生在β-淀粉樣蛋白和tau蛋白中，這兩種蛋白均與阿爾茨海默癥有關(guān)。蛋白質(zhì)的這一化學(xué)變化幾乎可不見，這可能解釋了為什么此前研究人員并沒有注意到它。Julian解釋說，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的這些自發(fā)變化只是一個時間問題。

“人們早就知道這些修飾發(fā)生在長壽蛋白質(zhì)中，但從來沒有人研究過這些修飾是否能阻止溶酶體分解蛋白質(zhì)。”Julian說，“防止這種情況發(fā)生的一種方法是回收這些蛋白質(zhì)，這樣它們就不會在周圍停留太久，從而無法進行這些化學(xué)修飾。目前，還沒有藥物可以激發(fā)這種回收來治療阿爾茨海默癥，這一過程也被稱為自噬。”