在全球氣候變暖的背景下，以長時間異常炎熱天氣為特征的熱浪變得更加頻繁和強烈。許多研究建立了熱浪和身體健康受損之間的相關性，導致死亡率增加，此外，溫度升高會引發憤怒、壓力、攻擊性和抑郁情緒，從而影響心理健康。

2025年4月9日，香港中文大學柯亞教授及其團隊在eLife上發表題為《Repeated activation of preoptic area recipient neurons in posterior paraventricular nucleus mediates chronic heat-induced negative emotional valence and hyperarousal states》的論文，研究證明，長期暴露于高溫環境會導致小鼠出現負面情緒價值和過度警覺狀態，但不會導致抑郁樣行為。作者發現，下丘腦 POA 接收器 pPVT 神經元在丘腦中介導了這種情緒狀態的變化，其機制是通過在應激條件下增加基線活動和興奮性來實現的，這歸因于 POA 到 pPVT 通路的反復激活調節了突觸前和突觸后過程，從而導致它們的長期變化。

01、慢性高溫會導致小鼠出現負面情緒傾向和過度興奮狀態

長期暴露于高溫環境（38±2°C，每日90分鐘，持續21天）導致C57BL/6小鼠出現顯著的生理和行為異常。盡管體溫未出現異常，但小鼠體重增長減緩，食物攝入減少。行為測試顯示，熱暴露小鼠應激水平升高，表現為高架十字迷宮開放臂停留時間縮短、社交能力下降（三室測試中對陌生小鼠探索興趣降低）及雌性互動減少。此外，其攻擊性增強，表現為攻擊潛伏期縮短且持續時間延長。熱暴露小鼠還表現出過度警覺，聲學驚嚇反應（ASR）顯著增強，105分貝刺激后身體波動幅度更大，但未伴隨過度活動。這些結果表明，長期暴露于高溫環境中會引發小鼠體內應激反應增強以及興奮度上升。

02、下丘腦POA對pPVT投射的參與作用

作者通過c-Fos染色發現，急性熱暴露（90分鐘）顯著激活了POA（體溫調節中樞）和pPVT神經元。利用逆行狂犬病毒追蹤，證實POA神經元直接投射至pPVT，且熱暴露后POA中逆行標記神經元與c-Fos陽性神經元高度重疊，表明熱激活的POA神經元調控pPVT。此外，順行標記顯示pPVT接收POA興奮性輸入并在熱暴露時被強烈激活。作者的結果表明，大多數投射到 pPVT 的 POA 神經元是響應熱處理的神經元，它們隨后會通過施加興奮性影響來招募其下游神經元在 pPVT 中發揮作用。

03、慢性熱暴露期間POA受體pPVT神經元的活動變化

作者利用光纖鈣成像技術監測 POA 投射至 pPVT 的神經元（POA→pPVT） 在慢性熱暴露（21 天，每天 90 分鐘）中的活動變化。結果顯示，急性熱暴露（第 1 天） 和 慢性熱暴露（第 21 天） 均顯著增加該通路的鈣信號頻率和幅度，但急性暴露后的活動增強是短暫的，而慢性暴露后的增強持續存在，表明長期熱暴露導致該神經環路敏化。

為探究該通路的調控作用，作者使用光遺傳學激活 POA→pPVT 環路，發現小鼠在實時位置偏好測試中回避藍光刺激區，提示該環路激活誘導負面情緒狀態。此外，激活該通路雖不影響體溫或運動能力，但顯著增加瞳孔擴張（反映喚醒水平升高），與慢性熱暴露小鼠表現出的高警覺性一致。

綜上所述，作者的結果表明，在慢性熱暴露后，POA受體pPVT神經元表現出更高的活動水平。此外，POA到pPVT環路的激活與負面情緒狀態和更高的喚醒水平相關。

04、POA受體陽性突觸前神經元對于小鼠慢性熱暴露所引發的負面情緒價值和過度警覺狀態而言是充分且必要的

為了確認 POA 受體 pPVT 神經元的反復激活與小鼠的負面情緒和過度興奮狀態之間的直接關系，作者在 POA 內對 pPVT 中的 POA 興奮性末梢進行了慢性激活。

結果顯示，通過慢性光遺傳學激活 POA→pPVT 通路，成功模擬了熱暴露小鼠的負面情緒和過度警覺狀態：焦慮增加（高架十字迷宮開放臂停留時間減少）；社交能力下降（三室測試中對陌生小鼠興趣降低）；本能動機減弱（異性互動減少）；攻擊性增強（攻擊潛伏期縮短、持續時間延長）；過度警覺（聲驚嚇反應增強）。相反，光遺傳學抑制 POA→pPVT 神經元（3分鐘ON/OFF循環）完全阻斷了慢性熱暴露誘導的上述行為異常。這些發現進一步證實了 POA 受體 pPVT 神經元在介導慢性熱暴露所引發的負面情緒和過度覺醒狀態方面所起的關鍵作用。

05、長期處于激活狀態的POA受體細胞中的pPVT神經元對壓力情境表現出過度反應

為了進一步深入了解 POA 受體陽性神經元（pPVT 神經元）在應激相關行為中的作用，作者闡明了它們的鈣活動與表明情緒轉變和過度興奮狀態的特定行為之間的關系。

研究發現，慢性熱暴露小鼠在高架十字迷宮測試中表現出典型的焦慮行為：開放臂停留時間和進入次數減少，并在迷宮中心頻繁停頓后快速折返封閉臂。值得注意的是，這些小鼠傾向于以更快的奔跑速度（而非行走）返回封閉臂，且POA→pPVT神經元的鈣信號在折返行為前顯著增強，峰值幅度明顯高于對照組，提示該通路直接調控焦慮相關的逃避行為。

此外，當熱暴露小鼠被放回熱箱環境時，表現出情境特異性的過度警覺：運動速度顯著提升（400 mm/s），快速奔跑頻率增加，且與POA→pPVT神經元鈣活動高度同步。然而，在非熱暴露關聯環境中，其運動行為和神經元活動均無異常，表明該通路的過度激活特異性地關聯于熱應激相關的負面情緒和過度喚醒狀態。

綜上所述，作者的數據表明，長期熱暴露后 POA 受體小鼠的 pPVT 神經元活動增強或過度活躍可能成為應對壓力條件時表現出負面情緒和過度興奮狀態的行為的驅動力。

06、慢性熱暴露后，pPVT神經元的前、后突觸興奮性增強，但其環路神經可塑性能力達到飽和狀態

為了探究慢性熱暴露后 POA 受體 pPVT 神經元活動增強的潛在機制，作者分別對暴露于室溫、急性熱和慢性熱的小鼠所獲得的 pPVT 神經元進行了體外切片記錄。研究發現：急性與慢性熱暴露均顯著增加微小抑制性突觸后電流（mIPSCs）的幅度，但頻率無變化；僅慢性熱暴露組表現出微小興奮性突觸后電流（mEPSCs）頻率的顯著增加，表明突觸前谷氨酸能輸入的選擇性增強。慢性熱暴露使pPVT神經元在30–70 pA電流刺激下動作電位發放數量增加，動作電位閾值（rheobase）降低，提示神經元膜興奮性升高。這一變化可能由離子通道（如電壓門控鈉/鉀通道）修飾或樹突整合特性改變所致。通過光遺傳學高頻刺激（HFSopto）誘導POA→pPVT通路的長時程增強（LTP），發現對照組可成功誘發LTP，EPSC幅度持續增強≥30分鐘，慢性熱暴露組LTP誘導失效，提示該通路突觸強度已在熱暴露期間達到飽和。

綜合來看，作者的研究結果表明，慢性熱暴露后小鼠出現的行為變化可能源于 pPVT 神經元受到增強的興奮性輸入以及這些神經元膜興奮性的增加。

總結

精神和行為障礙與長時間的炎熱天氣（如熱浪期間）有關，但其潛在的神經回路機制仍知之甚少。后部室旁丘腦（pPVT）是情緒處理的樞紐，并接收來自下丘腦視前區（POA）的輸入，后者是公認的體溫調節中樞。本研究旨在探究慢性熱暴露是否會導致 POA 接受者 pPVT 神經元的異?；顒右约半S后的情緒狀態變化。通過設計一種模擬熱浪條件的空氣加熱范式，并利用與情緒相關的行為測試、病毒束追蹤、體內鈣記錄、光遺傳學操作和電生理記錄，作者發現3周的慢性熱暴露導致小鼠出現負面的情緒價值和過度警覺狀態。pPVT 神經元從 POA 接收單突觸興奮性和抑制性支配。這些神經元在慢性熱暴露后表現出持續的神經活動增加，這對于慢性熱誘導的情緒變化至關重要。

值得注意的是，這些神經元還容易表現出與應對壓力情境時的焦慮反應相關的更強神經活動。此外，作者觀察到在慢性熱暴露后，POA-pPVT 興奮通路出現了飽和的神經可塑性，這阻礙了進一步的增強作用。綜合來看，POA 到 pPVT 通路的長期異常為在長時間的炎熱天氣（如熱浪）中觀察到的情緒和行為變化提供了一個神經生物學機制。

研究展望

這項重要的研究指出了間歇性高溫暴露導致動機和情感行為發生負面變化的一種方式。這項工作極大地拓展了體溫調節領域。數據包括大量的行為測試、熱監測、電生理學、神經回路繪制以及操作干預等。有證據表明，在間歇性高溫刺激下，下丘腦旁室的神經元會在三周內發生可塑性變化，這種變化會影響諸如社交互動和焦慮相關行為等行為輸出。關于 POA-pPVT 通路與 PVT 的其他輸入相比在控制觀察到的效果方面的特異性方面的結論，還需要進一步驗證。這項研究將對行為神經科學家、氣候/環境生物學家以及臨床前神經精神科醫生具有研究價值。

原文鏈接：https://doi.org/10.7554/eLife.101302

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