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無論如何，我估計你都不會想到。

人有可能是一個行走的“抗生素工廠”。

近日，由以色列魏茨曼科學研究所Yifat Merbl領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然》上發表一篇重磅研究成果[1]。

他們首次發現，細胞中的“垃圾”蛋白處理器——蛋白酶體，竟然還是先天免疫的重要組成部分。具體來說，在人體內已被注釋的基因中，有92%的基因中至少包含一個抗菌肽的編碼序列（簡直可以說是“全民皆兵”了），預計總共可以產生270872種抗菌肽。

最關鍵的是，這些潛在抗菌肽的形成，依賴于蛋白酶體。在正常情況下，蛋白酶體在切割“垃圾”蛋白時就會產生抗菌肽；一旦機體被感染，蛋白酶體在切割“垃圾”蛋白時，會更傾向于產生抗菌肽，導致抗菌肽的數量暴增。

這一發現意味著，一種全新的先天性免疫機制被發現（教科書都改不贏了）。一個如此巨大的天然“抗生素武器庫”，也為抗感染領域新藥的研發提供了新思路。

▲ 論文首頁截圖

作為研究蛋白組學的專業團隊，傳染病也是Merbl實驗室重點關注的疾病領域。

抗菌肽（AMP）是近年來的研究熱點，科學家已經在各種生物體中發現了數千種抗菌肽。不過，人體內抗菌肽的存在情況，目前科學家還知之甚少。

為了研究人蛋白組中抗菌肽的情況，Merbl團隊將不同物種的抗菌肽與人類的蛋白組比對，還真在273個蛋白質中發現了308個潛在的抗菌肽，而且它們與之前報道的具有抗菌活性的抗菌肽具有相同的序列。

Merbl團隊簡單分析了上述潛在抗菌肽的特征，發現它們有組織特異性，一些研究得最好的抗菌肽在免疫相關組織和分泌組織中高度表達。不過奇怪的是，人體內發現的這些潛在抗菌肽在蛋白質中的位置很特殊，不是很容易把抗菌肽釋放出來。

要知道，之前發現的很多抗菌肽，都是由沒有活性的抗菌肽前體，經過蛋白酶處理得到的。而Merbl團隊在人體內發現的潛在抗菌肽，主要分布在蛋白的復雜結構中，要想釋放出抗菌肽，就得把蛋白展開再切割，這是蛋白酶辦不到的。

這種現象讓Merbl團隊將研究重點放在蛋白酶體上。他們推測，這個之前被認為是“垃圾”蛋白處理器的細胞器，可能在先天性免疫方面發揮不為人知的作用。

▲ 初步推定的抗菌肽

于是，他們根據預測的蛋白酶體裂解位點，對人蛋白質組進行了裂解，得到了一個包含約3400萬個肽段的數據庫。

隨后，他們根據評判抗菌肽的標準給上述多肽段打分，發現數據庫中約1.2%的肽段顯示出抗菌肽的特性，他們把這些多肽命名為“蛋白酶體衍生防御肽（PDDPs）”。鑒于蛋白酶體生成肽的速度估計為每分鐘數百萬肽段，因此Merbl團隊認為，在基礎狀態下，細胞可獲得大量潛在的保護性肽。

為了檢驗蛋白酶體確實可以產生抗菌肽這一假設。Merbl團隊還用鼠傷寒沙門菌感染細胞，發現如果抑制蛋白酶體的活性，細胞內的細菌感染增加。如果用蛋白酶K處理培養液的話，細胞培養液的抑菌活性也會消失。這說明，蛋白酶確實能產生抗菌肽。

▲ 蛋白酶確實能產生抗菌肽

緊接著，Merbl團隊合成了排名前十的蛋白酶體衍生防御肽（PDDPs），例如PPP1CB、PSMG2、DCTN4和DFNA5等蛋白中的肽段；他們還合成了排名靠后的多肽作為陰性對照，陽性對照采用的是研究比較成熟的抗菌肽LK20。

基于3種革蘭氏陽性菌和2種革蘭氏陰性菌，Merbl團隊檢測了合成多肽的抗菌活性。從下圖可以看出，十種推定的蛋白酶體衍生防御肽以不同程度的劑量依賴性方式抑制細菌的生長；而排名靠后的多肽幾乎沒有抗菌活性。

▲ 排名前十的蛋白酶體衍生防御肽的抗菌活性

至于這些蛋白酶體衍生防御肽的抗菌機制，Merbl團隊也做了研究。

基于透射顯微鏡，他們發現用合成蛋白酶體衍生防御肽處理細菌后，細菌的細胞膜會畸變、破裂，隨后釋放出細胞質內容物。

這與之前關于抗菌肽的作用機制研究相一致，即，由于細菌胞膜表面含有陰離子磷脂，陽離子多肽可能通過生物物理作用，破壞細菌胞膜。

▲ 蛋白酶體衍生防御肽處理，會讓細菌的細胞膜會畸變、破裂（右）

值得注意的是，Merbl團隊還發現，感染會促進蛋白酶體衍生防御肽的產生。

在感染后的一個小時內，抗感染的多肽數量與未感染對照組相比就翻倍了。這個現象說明，在細菌的感染過程中，蛋白酶體生產抗菌肽的能力更強了。

至于背后的分子機制，原來是感染后PSME3表達上調，并與蛋白酶體結合，上調蛋白酶體關鍵活性中心的催化能力，促進抗菌肽的生成。

Merbl團隊在分析人類基因組數據之后發現，92%的已注釋基因中至少含有一種具有陽離子末端的潛在抗菌肽，預計可以生成270872種潛在的蛋白酶體衍生防御肽。

▲ 蛋白酶體生產抗菌肽示意圖[2]

總的來說，Yifat Merbl團隊這項研究成果揭示了“垃圾”蛋白“粉碎機”蛋白酶體的全新功能，發現了一種之前不為人知的先天性免疫途徑，豐富了我們對免疫系統的認知，也為抗感染藥物研發打開了新思路。

在遇到這種研究成果的時候，你不得不感慨：進化真是偉大。

畢竟誰能想到，人體內幾乎所有蛋白都攜帶著抗菌的武器。

實際上，在過去的幾年來，科學家在先天免疫領域有不少開創性的發現，我們在《醫學趨勢30講》里也做了系統的總結，感興趣的朋友，可以去看看。

參考文獻：

[1].Goldberg K, Lobov A, Antonello P, et al. Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides. Nature. Published online March 5, 2025. doi:10.1038/s41586-025-08615-w

[2].Clausen T. Protein waste turned into antibiotics as a defence strategy of human cells. Nature. Published online March 5, 2025. doi:10.1038/d41586-025-00514-4

原標題：《《自然》：教科書又得改了！科學家發現人體免疫系統“新大陸”，92%的蛋白中竟然都含有潛在抗菌肽丨科學大發現》

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