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【導讀】索拉非尼已被證實是一種有效的鐵死亡誘導劑，被用作晚期肝細胞癌（HCC）患者的一線治療藥物，但其臨床療效有限，主要是由于耐藥性。

4月8日，廣州醫科大學/中山大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了題為“COPS5 Triggers Ferroptosis Defense by Stabilizing MK2 in Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，本研究確定COPS5是肝細胞癌（HCC）中索拉非尼耐藥的驅動因素以及鐵死亡的抑制因子。機制上，COPS5 誘導熱休克蛋白β-1（HSPB1）的激活，HSPB1 是鐵死亡的抑制因子，從而保護 HCC 細胞免受鐵死亡，最終導致索拉非尼耐藥和腫瘤進展，而其自身表達可通過激活轉錄因子 4（ATF4）激活的轉錄由索拉非尼治療誘導。此外，藥理學抑制 COPS5/MK2 與索拉非尼協同作用誘導鐵死亡并抑制 HCC 進展。該數據揭示了 COPS5 在肝細胞癌（HCC）中通過激活 MK2-HSPB1 軸在觸發鐵死亡防御和索拉非尼耐藥性方面發揮的關鍵作用，并強調了靶向 COPS5/MK2 與索拉非尼聯合治療作為治療 HCC 的有前景策略的潛力。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360

研究背景

01

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的第三大原因，2022 年有 757948 人（7.8%）死于肝癌。肝細胞癌（HCC）起源于肝細胞，是原發性肝癌的主要亞型，約占所有肝癌病例的 90%。對于早期肝細胞癌患者，推薦進行手術切除，而晚期肝細胞癌患者通常接受全身治療，包括化療藥物和酪氨酸激酶抑制劑。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，用于晚期肝細胞癌一線治療的首個分子靶向藥物，顯著改善了部分患者的臨床結局。另一種多激酶抑制劑侖伐替尼隨后獲批用于晚期肝細胞癌的一線治療；然而，其總體生存率并未優于索拉非尼。盡管免疫療法為肝細胞癌（HCC）的治療開辟了新的策略，但只有少數患者對免疫療法有反應。索拉非尼仍是晚期 HCC 的標準療法，這得到了大量證據和臨床經驗的支持。但是，索拉非尼的總體反應率僅約為 30%，僅能將 HCC 患者的中位總生存期延長 2.8 個月。內在或獲得性耐藥是導致 HCC 患者索拉非尼治療失敗的主要障礙。

MK2 抑制劑與索拉非尼聯合使用可協同抑制肝細胞癌進展

02

研究人員研究了 MK2 抑制劑與索拉非尼聯合治療肝細胞癌（HCC）的療效。如預期的那樣，使用兩種不同的 MK2 抑制劑，即 MK2 抑制劑 III 和 PF3644022，消除了基礎和索拉非尼誘導的 MK2/HSPB1 磷酸化。MK2 的藥理學抑制進一步增強了索拉非尼治療誘導的細胞鐵、脂質過氧化和丙二醛水平，導致線粒體形態改變。重要的是，HCC 細胞與 MK2 抑制劑和索拉非尼聯合治療導致了協同的生長抑制活性。為了進一步確定MK2 抑制劑和索拉非尼的協同作用，研究人員建立了患者來源的類器官（PDO）模型進行體外研究。索拉非尼與 MK2 抑制劑 III 的組合協同抑制了 HCC 類器官的生長。

MK2 抑制劑與索拉非尼聯合使用可協同抑制肝細胞癌的生長

隨后，研究人員研究了索拉非尼與 MK2 抑制劑 III 的聯合治療。研究人員觀察到，與單藥治療相比，索拉非尼與 MK2 抑制劑 III 的聯合治療對腫瘤負荷的抑制作用更為顯著。此外，聯合治療顯著延長了小鼠的生存時間，而單藥治療效果有限。研究還表明體內治療耐受性良好。這些數據共同表明，索拉非尼與 MK2 抑制劑聯合使用時具有協同抗腫瘤作用。

結論

03

本研究為索拉非尼耐藥性在 HCC 中的鐵死亡相關機制提供了更深入的理解，并表明抑制 COPS5-MK2-HSPB1 軸是克服 HCC 中索拉非尼耐藥性的潛在治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360

原標題：《索拉非尼耐藥新機制！廣州醫科大學/中山大學合作發文:克服肝癌中索拉非尼耐藥的新策略》

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