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【導(dǎo)讀】NUB1是NEDD8的抑制劑，與腫瘤生長有關(guān)。然而，NUB1在肝細(xì)胞癌（HCC）中的表達(dá)及其對HCC生長的影響尚不清楚。

3月31日，南昌大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“NUB1 reduction promotes PCNA-mediated tumor growth by disturbing the PCNA polyubiquitination/NEDDylation in hepatocellular carcinoma cells”，本研究中，研究結(jié)果表明，肝細(xì)胞癌（HCC）組織和細(xì)胞中 NUB1 蛋白表達(dá)降低，通過上調(diào) NEDD8 增加了增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）蛋白的穩(wěn)定性，從而促進(jìn) HCC 細(xì)胞生長。從機(jī)制上講，NUB1 減少會通過上調(diào) NEDD8 促進(jìn) PCNA 在賴氨酸 164（Lys164）處的 NEDD8 泛素樣修飾，進(jìn)而拮抗 PCNA 的 K48 連接多聚泛素化，從而增加 HCC 細(xì)胞中 PCNA 的穩(wěn)定性。最后，體外和體內(nèi)實驗結(jié)果表明，NEDD8 泛素樣修飾抑制劑 TAS4464 可抑制 PCNA 的 NEDD8 泛素樣修飾，降低 PCNA 蛋白表達(dá)，從而抑制 HCC 細(xì)胞生長。綜上所述，本研究結(jié)果表明 NUB1 是 HCC 增殖的負(fù)調(diào)節(jié)因子，并證實 PCNA 的 NEDD8 泛素樣修飾通過拮抗 PCNA 多聚泛素化促進(jìn) PCNA 蛋白穩(wěn)定性。本研究為 HCC 生長的特定機(jī)制提供了新的視角。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07567-3

研究背景

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是臨床上最常見的癌癥之一。盡管過去幾十年腫瘤治療取得了進(jìn)展，但肝細(xì)胞癌患者的死亡率仍在上升，目前 5 年生存率僅約為 18%。肝細(xì)胞癌細(xì)胞不受控制的增殖是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者腫瘤擴(kuò)散和預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。因此，迫切需要進(jìn)一步闡明肝細(xì)胞癌增殖的調(diào)控機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)更多有效的干預(yù)靶點(diǎn)，為肝細(xì)胞癌的治療提供有效的策略。

先前的研究表明，NUB1 表達(dá)失調(diào)可能與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一系列神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。最近，NUB1 在腫瘤生長中的作用引起了相當(dāng)大的關(guān)注。例如，NUB1 敲低通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯抑制了體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞的生長。此外，研究還表明，NUB1 敲低通過上調(diào) NEDD8 及其結(jié)合系統(tǒng)促進(jìn)了腎細(xì)胞癌、骨肉瘤和胃癌的腫瘤生長。然而，NUB1 在肝細(xì)胞癌（HCC）中的表達(dá)及其對 HCC 生長的影響尚未見報道。

過表達(dá)NUB1通過減少PCNA的表達(dá)在體內(nèi)外抑制HCC細(xì)胞生長

02

研究結(jié)果揭示了NUB1過表達(dá)通過減少PCNA蛋白表達(dá)在體外抑制HCC細(xì)胞的增殖。此外，為了確認(rèn)在體內(nèi)過表達(dá)NUB1通過減少PCNA蛋白表達(dá)來抑制HCC細(xì)胞生長，研究人員在BALB/c裸鼠中使用Flag-NUB1、Flag-載體HCCLM3和MHCC97H細(xì)胞建立了皮下腫瘤模型。

研究結(jié)果表明，NUB1過表達(dá)通過減少PCNA蛋白表達(dá)來抑制HCC細(xì)胞的生長，無論是在體外還是體內(nèi)。

TAS4464 抑制 PCNA 的 NEDD8 泛素化，從而在體外和體內(nèi)抑制肝癌細(xì)胞的生長

03

體外實驗表明，TAS4464 顯著抑制了 HCC 細(xì)胞的增殖。研究人員使用 EdU 檢測法觀察了 TAS4464（100 nM）處理對 HCCLM3 和 MHCC97H 細(xì)胞體外生長的影響。結(jié)果表明，與對照組相比，TAS4464 處理組的 HCC 細(xì)胞增殖顯著降低。同樣，集落形成實驗也證實，與對照組相比，TAS4464 處理組的 HCC 細(xì)胞增殖能力顯著受到抑制。此外，體內(nèi)實驗證實，TAS4464 治療通過抑制 PCNA 的 NEDD 化和表達(dá)顯著抑制了肝癌細(xì)胞的生長。最后，研究人員檢測了 TAS4464 處理后 HCCLM3 細(xì)胞來源的腫瘤異種移植模型中 PCNA 的 NEDD8 泛素化、PCNA 多聚泛素化以及 PCNA 蛋白表達(dá)的變化。

TAS4464 抑制 PCNA 的 NEDD8 泛素化，從而在體外和體內(nèi)抑制肝癌細(xì)胞的生長。

總體而言，本研究結(jié)果表明，TAS4464 處理通過抑制 PCNA 的 NEDD8 泛素化來下調(diào) PCNA 表達(dá)，從而在體外和體內(nèi)抑制肝細(xì)胞癌的生長。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07567-3

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原標(biāo)題：《南昌大學(xué)新發(fā)現(xiàn)：肝癌"生長開關(guān)"被找到，或開啟治療新路徑》

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