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Nature子刊：西南大學(xué)李翀團(tuán)隊(duì)開發(fā)新型LNP系統(tǒng)，可突破血腦屏障，實(shí)現(xiàn)大腦靶向治療

2025-03-18 06:28

来源：澎湃新聞·澎湃號(hào)·湃客

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在靶向肝，以及脾臟和肺部等主要器官方面已取得成功，但穿越血腦屏障（BBB）仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。有效的大腦靶向遞送系統(tǒng)對(duì)于推進(jìn)神經(jīng)疾病基因治療至關(guān)重要，但目前仍受限于低運(yùn)輸效率和核酸穩(wěn)定性差的問題。

2025年3月10日，西南大學(xué)藥學(xué)院李翀教授團(tuán)隊(duì)與澳門科技大學(xué)姜志宏教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Berberine-inspired ionizable lipid for self-structure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics 的研究論文【1】。

該研究報(bào)告了一種基于小檗堿四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的可電離脂質(zhì)庫(kù)，旨在通過多巴胺 D3 受體（D3R）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用提高穿越血腦屏障（BBB）的能力。在此基礎(chǔ)上開發(fā)的新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)，能夠增強(qiáng)腦部攝取、提高核酸穩(wěn)定性以及固有的神經(jīng)保護(hù)特性帶來的極低免疫原性，在阿爾茨海默病、膠質(zhì)瘤和隱球菌性腦膜炎的小鼠模型中顯示出治療潛力。

這種受小檗堿啟發(fā)的遞送系統(tǒng)將精確的受體靶向與核酸穩(wěn)定化相結(jié)合，為大腦靶向治療提供了一個(gè)有前景的新平臺(tái)。

小分子天然產(chǎn)物不僅在藥物開發(fā)中作為先導(dǎo)化合物嶄露頭角，還成為藥物遞送的促進(jìn)劑。盡管包括黃酮類、萜類、香豆素類、醌類和甾體類在內(nèi)的多種天然化合物已被用于藥物遞送研究，但生物堿類化合物卻未得到充分利用，生物堿類化合物的叔胺和季胺結(jié)構(gòu)能與核酸藥物產(chǎn)生強(qiáng)有力的相互作用，能增強(qiáng)對(duì)生物膜的滲透性。

2024 年 5 月，李翀團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊發(fā)表論文【2】，報(bào)道了利用長(zhǎng)春胺生物堿設(shè)計(jì)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）可通過調(diào)節(jié)腦微血管血流實(shí)現(xiàn)有效的大腦精準(zhǔn)靶向。

這一策略突顯了天然生物堿啟發(fā)的 LNP 設(shè)計(jì)的前景，但某些方面仍需進(jìn)一步優(yōu)化。例如，僅僅依靠靜電相互作用可能不足以充分應(yīng)對(duì)高效核酸藥物負(fù)載和穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)。此外，LNP 中的可電離脂質(zhì)頭部基團(tuán)可以進(jìn)行優(yōu)化，使其對(duì)靶細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的親和力，從而實(shí)現(xiàn)高效的靶向作用。

小檗堿（Berberine，BE）是一種重要的異喹啉生物堿，小檗堿及其類似物藥根堿、非洲防己堿和巴馬汀均屬于天然的原小檗堿家族。這些生物堿既具有與核酸結(jié)合的能力，又具有多種藥理活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化和抗腫瘤特性。它們表現(xiàn)出對(duì) DNA 的結(jié)合偏好，尤其傾向于胸腺嘧啶-腺嘌呤堿基對(duì)（T-A），并通過氫鍵和 π - π 鍵堆疊部分嵌入 mRNA 的多聚腺苷酸尾，從而與 mRNA 相互作用，這使得它們?cè)诤怂徇f送方面特別引人關(guān)注。此外，原小檗堿與細(xì)胞表面受體（尤其是多巴胺 D3 受體）的特異性相互作用，為其靶向遞送提供了可能。

多巴胺 D3 受體（D3R）在阿爾茨海默病相關(guān)區(qū)域（例如海馬體和大腦皮層）以及易受腦部感染和腫瘤影響的垂體區(qū)域含量豐富，這使得這些原小檗堿型生物堿成為腦靶向藥物遞送的有前景的候選藥物。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一系列受原小檗堿生物堿結(jié)構(gòu)啟發(fā)的可電離脂質(zhì)庫(kù)，重點(diǎn)關(guān)注穩(wěn)定的四氫小檗堿衍生物，其中 A2-B13 是最具潛力的可電離脂質(zhì)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了從分子到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的全面驗(yàn)證，揭示了基于第二代基于生物堿的 LNP 的四個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)：增強(qiáng)了核酸的負(fù)載能力和穩(wěn)定性；改善了核酸藥物的胞內(nèi)逃逸和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；在體內(nèi)外均證實(shí)了優(yōu)越的大腦靶向能力；保留了原小檗堿生物堿的藥理活性，使其與核酸藥物具有協(xié)同作用。

經(jīng)過系統(tǒng)篩選，研究團(tuán)隊(duì)確定 A2-B13 為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化了其配方組成，摩爾比為A2-B13：DOPC：膽固醇：DMG-PEG2000 = 39：30：30：1。從而構(gòu)建了小檗堿啟發(fā)的類脂質(zhì)納米顆粒（簡(jiǎn)稱BE）。為了優(yōu)化大腦靶向能力，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種酸堿對(duì)策略，使用有機(jī)酸，例如野黃芩苷（Scutellarin，簡(jiǎn)稱ST）來中和 BE 的正電荷，構(gòu)建了 BE-ST 系統(tǒng)。BE-ST 系統(tǒng)表現(xiàn)出更好的藥代動(dòng)力學(xué)，血漿峰濃度更高，半衰期增加了 1.73 倍。在阿爾茨海默病、膠質(zhì)瘤和隱球菌性腦膜炎的小鼠模型中，BE-ST 系統(tǒng)遞送 siRNA 或小分子藥物，顯示出治療潛力。此外，該系統(tǒng)遞送 mRNA 時(shí)顯示更高的轉(zhuǎn)染效率，能夠增強(qiáng) mRNA 的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，從而無需進(jìn)行化學(xué)修飾。