顯著抑制肝癌生長和轉(zhuǎn)移！中山大學(xué)發(fā)文：預(yù)測肝癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物

2025-03-12 11:16

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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【導(dǎo)讀】異常脂質(zhì)代謝在幾乎所有癌癥類型的發(fā)展和進(jìn)展中都起著重要作用，尤其是肝細(xì)胞癌（HCC），因為肝臟是脂質(zhì)儲存和代謝的中心器官。然而，其潛在機制復(fù)雜，尚未完全闡明。

3月10日，中山大學(xué)研究人員在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Modulating lipid metabolism by nanoparticles (NPs)-mediated ACSL3 silencing to inhibit hepatocellular carcinoma growth and metastasis”，本研究中，通過分析肝細(xì)胞癌（HCC）患者的蛋白質(zhì)組測序和單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）結(jié)果，研究人員揭示ACSL3在 HCC 細(xì)胞中主要表達(dá)，且高 ACSL3 表達(dá)與異常脂質(zhì)代謝呈正相關(guān)，并預(yù)示 HCC 患者預(yù)后不良。機制上，ACSL3 可促進(jìn)POPC的合成，從而激活PPARα通路，并增強下游脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，通過加速脂質(zhì)分解代謝和合成代謝促進(jìn) HCC 生長和轉(zhuǎn)移。研究人員進(jìn)一步開發(fā)了一種內(nèi)體 pH 響應(yīng)型納米顆粒（NP）平臺用于全身遞送 siACSL3，并證明其能夠抑制 HCC 腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果表明，ACSL3 可用于預(yù)測 HCC 患者的預(yù)后，而 NPs 介導(dǎo)的 ACSL3 沉默可能是有效治療 HCC 的一種有前景的策略。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02274-1#Sec23

研究背景

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。在過去十年中，盡管在肝細(xì)胞癌的診斷和治療方面取得了巨大成就，但由于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率較高，肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后仍遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期。臨床觀察表明，由于手術(shù)切除困難以及對其他治療方式（如化療和靶向治療）的耐藥性常見，轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的 5 年總生存率低于 12%。近年來，越來越多的證據(jù)表明，諸如從氧化磷酸化到有氧糖酵解的葡萄糖代謝異常等代謝異常顯著促進(jìn)了癌癥轉(zhuǎn)移。因此，揭示調(diào)控異常代謝的關(guān)鍵因素，將對理解致病機制、開發(fā)新的治療靶點、有效治療腫瘤具有廣泛的意義。

NPs介導(dǎo)的ACSL3沉默可抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲

研究人員建立了一個納米顆粒（NP）平臺，用于全身性 siACSL3 遞送。如圖 1A 所示，聚合物 Meo-PEG-b-PDPA 可自組裝成具有親水性 PEG 殼和疏水性 PDPA 核心的穩(wěn)定納米顆粒，在其中封裝了 siACSL3 和 G0-C14 的電荷介導(dǎo)復(fù)合物。通過調(diào)整 G0-C14 與 siACSL3 之間的 N/P 摩爾比，在 N/P 比為 20 時，可以形成平均大小約為 70 納米的明確的 siACSL3 負(fù)載納米顆粒。這些納米顆粒在生理 pH 值下穩(wěn)定，但在 pH 值為 6.0 時，由于 PDPA 聚合物的質(zhì)子化以及隨后納米顆粒的解離，能夠迅速釋放所負(fù)載的 siACSL3。更重要的是，PDPA 聚合物的質(zhì)子化能夠誘導(dǎo)“質(zhì)子海綿”效應(yīng)，從而增強所負(fù)載 siACSL3 的內(nèi)體逃逸，這顯著提高了納米顆粒（siACSL3）的基因沉默效率。如圖 1E 和 F 所示，在 siACSL3 濃度為 30 nM 時，用納米顆粒（siACSL3）處理的 MHCC-97H 細(xì)胞中 ACSL3 的表達(dá)可下調(diào)約 80%。由于這種高效的 ACSL3 沉默，MHCC-97H 細(xì)胞的增殖率顯著受到抑制。同樣，與用負(fù)載有隨機 siRNA 的納米顆粒（標(biāo)記為 NPs（siCTL））處理的細(xì)胞相比，用納米顆粒（siACSL3）處理的 MHCC-97H 細(xì)胞在克隆形成、遷移、侵襲和抗失巢凋亡能力方面均受損。