內分泌治療藥物之：芳香化酶抑制劑

前面提到獲得英國女王伊麗莎白二世授予喬登圣米迦勒和圣喬治最杰出勛章的藥理學家維吉爾·克雷格·喬登，除了發現乳腺癌內分泌治療藥物他莫昔芬外，還有一項特殊的功績，就是在藥物研發的傳承方面。他啟發了生物化學家安吉拉·布羅迪，研發出選擇性芳香化酶抑制劑。芳香化酶抑制劑包括多種不同藥物，廣泛應用于乳腺癌患者的治療。

在這部分內容展開之前，咱們先來聊一聊女性雌激素的來源：

來源之一是：卵巢；

來源之二是：腎上腺、脂肪、肌肉、肝臟產生的雄激素經芳香化酶轉化而來。

絕經前女性以上兩個途徑都有，但是卵巢是主要產生途徑；

而絕經后女性則由于卵巢衰退，雌激素主要來自第二條途徑。所以，對于絕經后女性，通過抑制芳香化酶，就可以減少體內雌激素的產生，從而達到治療乳腺癌的目的。

第一代芳香化酶抑制劑：氨魯米特

氨魯米特又稱之為氨格魯米特，氨苯哌酮，是第一代芳香化酶抑制劑，是一種類固醇生物合成抑制劑，屬于非甾體芳香化酶抑制劑。

氨魯米特雖是芳香化酶的強效抑制劑，但對轉化類固醇成為孕烯醇酮的碳鏈裂解酶也有抑制作用，會減少皮質類固醇的體內合成。常常會引起皮疹、共濟失調和磕睡，發生率高達60%。所以需要和氫化可的松合用。

而皮質類固醇又是人體非常重要的激素，雖然近些年來，由于戴上了“興奮劑”的帽子，而被大家詬病，但其本身其實是人體維持正常的生理功能而必需的由腎上腺皮質產生的天然分泌物。

所以這個藥物從問世開始，就一直毀譽參半，在臨床上的使用也是坎坷不斷。

第二代芳香化酶抑制劑：福美司坦

福美司坦屬于第二代芳香化酶抑制劑。研究顯示，福美司坦可引起絕經后女性24小時內平均血漿雌激素水平下降40%，給藥7天可下降80%。

當然，福美司坦也有新的用途。比如治療早期子宮內膜癌、抑制念珠菌的生長、聯合用藥的使用等。

第三代芳香化酶抑制劑：也是目前臨床上最為廣泛使用的，包括甾體類的依西美坦，非甾體類的來曲唑和阿那曲唑。

依西美坦：

于1999年底獲得歐美等國家批準，主要用于治療絕經后婦女的晚期乳腺癌。

依西美坦與體內芳香化酶的結合是不可逆的，所以也稱之為“芳香化酶滅活劑”。

同時，不像一代的氨魯米特，依西美坦即使在高濃度的時候，對腎上腺內皮質類固醇和醛固酮的生物合成也沒有明顯影響。

來曲唑：

來曲唑是可逆性結合的芳香化酶抑制劑，也不會干擾其他固醇類激素的合成。

阿那曲唑

阿那曲唑在1995年經美國食品和藥品管理局批準用于治療轉移性乳腺癌，1999年中國國家藥品監督管理局批準它在國內上市。

除了第三代的芳香化酶抑制劑外，臨床上乳腺癌患者還會經常聽說或者處方的藥物是雌激素受體調節劑氟維司群。

氟維司群是一類新型甾體類雌激素受體拮抗劑，它可以通過與雌激素受體結合，導致受體功能失活，同時還能引起雌激素受體降解和信號通路的阻斷，產生內分泌治療的作用。

絕經前的女性患者還有一個被親切的稱為“肚皮針”的藥物，也就是卵巢去勢藥物，常見的為戈舍瑞林和亮丙瑞林。它的主要用途是讓患者的卵巢“休眠”，從而不再分泌雌激素。

博觀而約取，厚積而薄發，通過幾代科學家和醫學家的共同努力，乳腺癌的內分泌治療初現曙光。后面更多的內分泌治療藥物的研發，及近幾年靶向藥物的研發，給乳腺癌的內分泌治療帶來了更多的希望。

乳腺癌內分泌的靶向藥物

近幾年來，乳腺癌內分泌治療的最大進展就是靶向藥物的發展。

雖然有多種內分泌治療藥物可以選擇，但是耐藥的事情難以避免。

目前認為，大多數的耐藥可能與雌激素受體缺失、雌激素受體基因突變、協同刺激因子的表達改變、生長因子受體通路活化（PI3K/AKT/mTOR通路）和細胞周期蛋白激酶（細胞周期蛋白依賴性激酶）信號通路的活化有關。

研究者試圖通過對這些耐藥機制尋找合適的靶向藥物來進一步提高內分泌治療療效和克服內分泌治療耐藥。

目前已經見到曙光的有以下幾類：

CDK4/6抑制劑

CDK4/6抑制劑，中文全稱是細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑。

細胞周期是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程，一個完整的細胞周期包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）與DNA合成后期（G2期）和細胞分裂期（M期）四個階段。

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6主要在G1期發揮作用。確保了細胞在適當的時間點進入DNA復制階段，從而維持正常的細胞周期進程。

乳腺癌中，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6途徑常常被異常激活，導致細胞周期失控和腫瘤異常增長。

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑就是一種作用于細胞周期信號通路的靶向治療藥物。它選擇性靶向細胞周期蛋白依賴性激酶4和6，抑制細胞周期G1向S期轉化。

我國已有哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利和達爾西利4款細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑獲批上市。它們的誕生改變了乳腺癌內分泌治療的格局。

PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑

很多的研究證明，PI3K/AKT/mTOR細胞信號通路在腫瘤細胞的生長、存活、增殖和代謝中發揮重要作用。

PI3K、AKT和mTOR是整個信號通路中的三個主要連接樞紐，也是可靶向的關鍵位置。

大約一半的雌激素受體陽性/人表皮生長因子受體-2陰性的乳腺癌中可觀察到這個信號通路的基因突變

PI3Kα抑制劑

目前乳腺癌領域的PI3Kα抑制劑主要包括Alpelisib和Inavolisib。

兩個藥物都表現出了對PIK3CA突變的雌激素受體陽性/人表皮生長因子受體-2陰性乳腺癌的優異療效。

相對而言，Inavolisib對PI3Kα的選擇性更高，抑制作用持續存在。所以，在有效抑制腫瘤細胞增殖和生長外，還可以避免低選擇性藥物可能會導致的全身性副作用。

mTOR抑制劑：依維莫司

依維莫司是腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞生長和增殖的強效抑制劑，在數個腫瘤的治療中都進行過研究和探索。

依維莫司于2012年被FDA批準用于治療絕經后晚期乳腺癌。

AKT抑制劑

AKT在調節細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。

AKT過度活化可導致腫瘤發生、轉移以及產生耐藥性。

目前，已有多款AKT抑制劑展現出治療潛力。2023年11月17日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布，批準AKT抑制劑Capivasertib上市。

今年，另一個AKT抑制劑Afuresertib也在研究中顯示出初步的有希望的療效和良好的安全性。

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑

HDAC抑制劑是通過表觀遺傳作用來進行靶向治療的。

它可以通過對特定HDAC亞型的抑制及由此產生染色質重構與基因轉錄調控作用抑制淋巴及血液腫瘤的細胞周期并誘導腫瘤細胞凋亡，可以誘導和增強自然殺傷細胞和抗原特異性胞毒T細胞介導的腫瘤殺傷作用及抑制腫瘤病理組織的炎癥反應。

目前，可以獲得的HDAC抑制劑有西達本胺和恩替諾特。

除了上述靶點和藥物外，雌激素受體下調劑及抗體偶聯藥物等其它藥物在乳腺癌的內分泌治療中也有一些研究，有一定的臨床應用潛力。

隨著對乳腺癌治療靶點的認識加深，越來越多的新藥有望攻克內分泌治療耐藥的難題，為患者帶來更長的生存期。