衰老是我們每個人都需要面對的現象，它所帶來的影響體現在我們身體的方方面面，其中便包含了機體免疫系統的衰老。衰老后的免疫系統一方面難以識別體內細胞或分子的細微變化，出現免疫“漏洞”，導致老年人惡性腫瘤的發病率高于年輕時；另一方面其對外界刺激的反應能力下降，無法有效抵御病原體的入侵，這意味著老年人容易發生細菌、病毒或真菌等病原體感染性疾病，接種疫苗的效果往往也顯著低于年輕人。此外，老年人體內慢性炎癥的水平往往也更高，這是由于衰老的免疫系統更傾向于激發炎癥反應，而不是清除炎癥反應。這種高炎癥水平的現象不僅損害了正常組織，還可能促進了多種與年齡相關的疾病的發展。

2023 年一篇納入了 43096 名參與者（年齡分布 20-88 歲）的中國成年人免疫系統與衰老研究發現，在 35 歲以后，中國成年人體內的免疫系統就逐漸開始走“下坡路”[1]。為了能夠有效緩解衰老的進程，人們提出了許多種方法，如保持固定的生活作息、采用營養均衡的膳食和保持健康的鍛煉等良好生活習慣，或者通過正念禪修和針灸等方式，不可否認這些方法的確都起到了一定的作用。然而，衰老依舊像是車輪一般滾滾向前，我們能否找到某種方式將這個“車輪”停下，甚至是逆轉呢？

近日，來自斯坦福大學的Irving L. Weissman 研究團隊和美國國立衛生研究Kim J. Hasenkrug團隊合作在Nature期刊上發表了題為Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity的研究論文[2]，研究團隊開發了一種抗體療法，能夠靶向清除小鼠體內的髓系偏向造血干細胞，使得老年小鼠恢復了年輕時免疫系統的特征，包括增加淋巴細胞祖細胞、新生 T 細胞和 B 細胞數量，同時減少了衰老免疫系統的相關標志物的表達。并且這種抗體療法增加了老年小鼠對于病毒感染的免疫反應，使得疫苗接種效果得到了提高。

造血干細胞（haematopoietic stem cells，HSCs）是作為人體內一種至關重要的細胞類型，駐扎在骨髓內，擔負著生成血液細胞保障生理功能，以及生蟲各種免疫細胞如 T 細胞、B 細胞和自然殺傷細胞等的重任。同時，造血干細胞具有強大的自我更新能力，能夠通過分裂產生與自己相同的干細胞，維持自身數量的穩定，讓機體即使在面臨外部壓力或內部損傷時，也能迅速恢復和適應。通常，造血干細胞可以分為兩類：淋巴-髓系平衡造血干細胞（HSCs with balanced output of lymphoid and myeloid cells，bal-HSCs）和髓系偏向造血干細胞（HSCs with myeloid-biased output，my-HSCs）。隨著年齡的增加，造血干細胞的主要類型會從 bal-HSCs 逐漸變化為 my-HSCs，從而減少了淋巴細胞的生成，增加了髓系細胞的生成。后者也正是眾多老年問題——免疫衰退，慢性炎癥，甚至是髓系相關疾病產生的元兇。理論上，如果能夠清除 my-HSCs，是有可能使得體內 bal-HSCs 含量重新變多從而恢復免疫系統的“年輕”。

為了達到這一目的，研究團隊首先要找到特異性表達在 my-HSCs 上的抗原，從而設計針對性抗體清除 my-HSCs。通過組學分析和流式細胞術，研究團隊發現相比于 bal-HSCs，在 my-HSCs 中，CD62p 和 NEO1 這 2 個基因具有最高的表達量（圖1）。基于 CD62p、NEO1 和 CD150（已知區分 my-HSCs 和 bal-HSCs 的標志物）三者，研究團隊能夠很好地將 my-HSCs 從其它造血干細胞中區分出來。研究團隊分別設計了針對這三個抗原的特異性抗體 anti-CD62p、anti-NEO1 和 anti-CD150，發現任意一種抗體都能減少動物體內 my-HSCs 的數量，但由于每個細胞表面分布的抗原蛋白并不完全一樣，因此只針對單個抗原蛋白的清除 my-HSCs 效果并不佳。在經過優化后，研究團隊將任意一種抗體與 anti-CD47 和 anti-KIT（這兩者與抗巨噬細胞吞噬相關，會在病變或衰老機體內異?；钴S）聯用，發現能夠顯著提高 my-HSCs 的清除效率。

圖1 鑒別和驗證my-HSCs表面抗原的流程示意圖，及bal-HSCs與my-HSCs細胞表面抗原含量。

隨后研究團隊在衰老小鼠上使用了這些抗體療法（圖2）。他們發現衰老小鼠在注射第一周后就出現了明顯的 my-HSCs 數量下降，并且這種下降趨勢在隨后的治療過程中得到了進一步鞏固和提高。相對應的，bal-HSCs 及其子代細胞的數量也都出現了顯著的增加，而這些細胞正是免疫系統“年輕”的關鍵。這些數據進一步證實了研究團隊設計的抗體療法的強大潛力與真實性。得益于生力軍的補充，注射抗體療法后的衰老小鼠的淋巴細胞衰老相關的免疫表型也得到了抑制，對于感染的抵抗力和疫苗的接種效果也都得到了顯著的改善。同時，衰老小鼠體內慢性炎癥相關的炎癥因子水平也出現了下降。

圖2 在治療 1、8 和 16 周后比較年輕小鼠和衰老小鼠體內免疫系統狀況

更令人振奮的是，研究團隊在分析了人類造血干細胞表面抗原的表達情況后，發現人類造血干細胞中 CD62p 和 NEO1 在 my-HSCs 中表達量也升高了，并且能夠被同樣的抗體識別和篩選。這種不同物種間的保守性表明，這項臨床前研究可以向臨床治療方案轉化，以幫助人類免疫系統恢復年輕狀態。

同期Nature上也刊登了知名干細胞學者 Robert A. J. Signer 教授的評論文章“Anti-ageing antibodies revive the immune system”。Signer 教授在稱贊該抗體療法的同時也指出了其可能存在的潛在風險，如抗體注射可能會縮小造血干細胞的總量，從而加劇克隆性造血的出現，也可能迫使造血干細胞出現代償性地擴張，這就可能會導致相關癌癥的發生，警醒人們在未來轉化此種抗體療法時應當注意不能過度使用。

研究的第一作者 Jason B. Ross 說：“這是一個真正的思想范式轉變——研究人員和臨床醫生應該以一種新的方式來思考免疫系統和衰老。僅僅通過影響如此少量細胞的功能，就有可能調整整個免疫系統，這一想法令人驚訝和興奮?！?/p>

無論如何，這一研究不僅開啟了一條通過靶向特定細胞以重振免疫系統和緩解衰老影響的新途徑，還為我們提供了抵抗衰老的希望。通過這種創新的抗體治療，我們或許能夠邁向一個更健康長壽的未來。

參考文獻：

[1] Jia Z, Ren Z, Ye D, et al. Immune-Ageing Evaluation of Peripheral T and NK Lymphocyte Subsets in Chinese Healthy Adults.Phenomics. 2023;3(4):360-374. Published 2023 May 23. doi:10.1007/s43657-023-00106-0

[2] Ross JB, Myers LM, Noh JJ, et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity.Nature. 2024;628(8006):162-170. doi:10.1038/s41586-024-07238-x