90%的自閉癥譜系障礙（ASD）患者存在感覺異常，但其潛在機制尚不清楚。GluN2B是一種NMDA受體亞基，在大腦發育過程中調節長期抑郁且與ASD密切相關，但Grin2b突變是否會導致感覺異常尚不清楚。

基于此，2024年5月4日韓國科學技術院Eunjoon Kim研究團隊在Molecular Psychiatry雜志發表了“Anterior cingulate cortex-related functional hyperconnectivity underlies sensory hypersensitivity in Grin2b-mutant mice”揭示了前扣帶回相關的功能超連接是Grin2b突變小鼠感覺超敏反應的基礎。

作者報道了Grin2b突變小鼠表現出與前扣帶回（ACC）相關的行為感覺過敏和大腦超連接。具有患者源性的C456Y突變（Grin2bC456Y/+）的Grin2b突變小鼠通過脊髓機制對機械、熱和電刺激表現出感覺超敏性。c-fos和功能磁共振成像顯示，在基線和刺激條件下，ACC過度活躍，并與其他腦區域過度連接，ACC錐體神經元興奮性突觸傳遞增加。抑制前扣帶回錐體神經元使前扣帶回超連接和感覺超敏反應正常化。這些結果表明，GluN2B關鍵調控ASD相關的皮質連接和感覺大腦功能。

圖一 Grin2bC456Y/+小鼠通過脊髓機制表現出體感超敏反應

為了探究攜帶人類C456Y突變的Grin2bC456Y/+小鼠是否表現出體感功能改變，作者對小鼠進行了各種感覺行為試驗，包括von Frey、熱位置偏好、熱板實驗和足底電擊試驗。在von Frey試驗中，Grin2bC456Y/+小鼠表現出較低的機械刺激閾值。Grin2bC456Y/+小鼠也表現出熱超敏反應，在熱位置偏好試驗中對溫暖地板的偏好減少，在熱板試驗中對縮爪潛伏期減少。最后，Grin2bC456Y/+小鼠對足電擊的敏感性增加，在重復足電擊中僵直反應增加。這些結果表明，Grin2bC456Y/+小鼠對機械性、熱性和電性厭惡的體感刺激非常敏感。鑒于Grin2b在大腦和非大腦外周神經組織（脊髓和外周神經元）中均有表達，作者使用Cdx2-Cre小鼠系將Grin2b的缺失限制在頸2脊髓節段尾部的非腦神經組織。Cdx2-Cre；Grin2bfl/+小鼠（第5外顯子缺失）對機械、熱或電刺激沒有表現出行為敏感性的改變。此外，Cdx2-Cre；Grin2bfl/+小鼠主要表現出了正常的運動。以上結果表明，Grin2b單倍體不足通過脊髓上機制導致體感超敏反應。

圖二Grin2bC456Y/+腦區對感官刺激有更強的反應

作者將c-fos成像分析與足底電擊相結合探究Grin2bC456Y/+小鼠對感官刺激有異常反應的大腦區域。與WT小鼠相比，Grin2bC456Y/+小鼠各腦區足底電擊誘發的c-fos信號增加，表現出明顯變化的區域包括ACC，這是一個與疼痛相關的腦區，以及軀體感覺皮層、丘腦、下丘腦、海馬和終紋床核。功能磁共振成像（fMRI）可以實時和重復地監測感覺刺激誘導的神經元活動。作者使用了觸須刺激，相對于電擊引起更強的功能磁共振信號。與WT小鼠相比，電觸須刺激誘導Grin2bC456Y/+小鼠多個腦區fMRI信號的增加更強。這些腦區包括前扣帶回、M1和PAG。在信號改變的四個腦區中，突變小鼠ACC與WT小鼠之間的差異最為顯著。結果共同表明，Grin2b單倍體不足導致小鼠神經元過度活躍，特別是在前扣帶回。

圖三 化學遺傳學抑制ACC使Grin2bC456Y/+小鼠的感覺超敏反應正常化

作者使用化學遺傳學抑制ACC神經元探究Grin2bC456Y/+小鼠的神經元過度活躍是否導致Grin2bC456Y/+小鼠的感覺超敏反應。Grin2bC456Y/+和對照小鼠在出生后第5周在ACC中感染AAV-CaMKIIα-hM4Di-mCherry，并在出生后第8周給予CNO并進行感覺測試。在von Frey測試中，抑制ACC使Grin2bC456Y/+小鼠的體感超敏反應恢復正常，而不影響曠場運動中的焦慮樣行為。在出生后早期用二環絲氨酸慢性治療Grin2bC456Y/+小鼠，可以挽救這些小鼠的抗焦慮樣行為，但對感覺超敏反應沒有影響。這些結果共同表明，在von Frey、熱位置偏好和足底電擊實驗中，抑制ACC錐體神經元使Grin2bC456Y/+小鼠的感覺超敏性正常化。

總結

總之，該研究揭示了Grin2bC456Y/+小鼠與感覺脊髓上機制相關的超敏性以及某些大腦區域（包括ACC）的過度活躍。ACC神經元過度活躍涉及興奮性突觸傳遞增加，ACC神經元的化學遺傳抑制可逆轉感覺超敏反應。

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