2024年4月27日，莫納什大學生理學系 C. J. Foldi團隊在Molecular Psychiatry發表“Psilocybin restrains activity-based anorexia in female rats by enhancing cognitive flexibility: contributions from 5-HT1A and 5-HT2A receptor mechanisms”，揭示了裸蓋菇素通過增強認知靈活性來抑制雌性大鼠的基于活動的厭食癥：基于5-HT1A和5-HT2A受體機制的作用。

賽洛西濱（裸蓋菇素）已可緩解抑郁癥狀，目前正在進行治療神經性厭食癥（AN，這是一種其特征是持續認知僵化的疾病）的臨床試驗。考慮到裸蓋菇素治療后抑郁癥患者認知靈活性的增強，裸蓋菇素似乎可以通過打破認知不靈活性來改善AN的癥狀。作者使用基于活動的厭食癥（ABA）大鼠模型，并全面評估強化學習的各個方面，以表明裸蓋菇素改善雌性大鼠的體重維持，促進認知靈活性。此外，作者揭示了通過5-HT1 A和5-HT2A受體亞型在學習的特定方面參與信號傳遞，表明5-HT1A拮抗抵消了裸蓋菇素的認知增強作用。總之，該研究發現裸蓋菇素可以改善AN背景下的認知僵化。

圖一  裸蓋菇素可改善ABA大鼠的體重維持

為了評估單劑量裸蓋菇素的影響對后續適應ABA的條件，在食物限制24小時前裸蓋菇素。裸蓋菇素治療的大鼠持續天數明顯高于基線體重的85%，裸蓋菇素阻止了與ABA相關的嚴重體重減輕。同樣，無論進行何種治療，在ABA暴露的連續幾天內，食物攝入量都會增加，并且裸蓋菇素不會改變平均食物量。值得注意的是，在裸蓋菇素治療后，改善體重維持的唯一行為特征是給藥前一天的跑輪實驗。作者還僅比較了接受裸蓋菇素或生理鹽水治療且易產生 ABA 的動物，以了解喂養或運動結果是否會隨著體重維持改善而改變。發現用裸蓋菇素治療的這一組大鼠與對照組的大鼠在ABA引起的饑餓誘導的多動傾向方面沒有區別。

圖二  裸蓋菇素增強了在逆轉學習任務中的靈活行為

考慮到大鼠暴露于ABA期間維持體重的能力與逆轉學習任務中認知靈活性的提高有關，并且暴露于ABA條件會損害逆轉學習，作者假設裸蓋菇素后體重維持的改善與提高本研究的靈活性相關。作者使用家籠操作學習范式（Home-cage operant learning paradigms），在獎勵偶發事件逆轉前18小時給予裸蓋菇素，反應準確性提高，對反向端口反應迅速轉變，達到表現標準的大鼠比例增加。為了量化表現，使用了移動窗口的準確性（80%準確）來證明裸蓋菇素治療的大鼠需要更少的試驗來學習任務。裸蓋菇素后的性能改善不是由于更快的標準獲取或改變總反應或目標反應，而是通過減少對非目標（不正確）端口的反應，表明裸蓋菇素治療促進負反饋學習和更快的行為適應，這也明顯提高獎勵效率。

圖四  5-HT1AR和5-HT2AR在裸蓋菇素誘導學習障礙改善中的作用

當比較生理鹽水和裸蓋菇素處理的動物均接受MDL100907的動物的行為表現時，這種5-HT2A拮抗作用的差異影響明顯。然而，選擇性5-HT2A拮抗（與生理鹽水一起）損害了患者的表現，聯合使用裸蓋菇素挽救了準確性、獲得的獎勵和目標反應，可能是通過5-HT1AR的優先作用。而5-HT1A拮抗聯合裸蓋菇素顯著減少了能夠達到性能標準的大鼠數量，并導致準確性降低的趨勢。給予5-HT1AR拮抗劑（WAY100635）的生理鹽水和裸蓋菇素處理的動物的學習措施或反應沒有明顯差異。

綜上所述，當獎勵意外事件最初逆轉時，裸蓋菇素可以減少持續反應并促進任務參與，從而改善ABA大鼠模型的體重維持，并增強逆轉學習任務中的認知靈活性。在相同的訓練和藥物方案下，裸蓋菇素不會引起動機反應（PR）或反應抑制（消退）的變化，這表明面對不斷變化的規則，適應性認知有選擇性的改善。

找實驗方法，上腦聲常談。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02575-9