南方醫院感染內科侯金林/朱偉/李詠茵教授團隊從γ鏈家族細胞因子中篩選出IL-21是增強T細胞療法抗腫瘤效果的關鍵分子，并構建了能夠有效增強TCR-T抗腫瘤效果的新型自激活IL-21受體，該受體在T細胞治療領域的應用為后續新一代T細胞治療產品的開發提供重要借鑒，具有重要的理論及轉化價值。

該研究近日在頂尖國際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF = 39.3)在線發表，題為A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma。該研究論文第一作者為南方醫院感染內科朱偉副研究員、博士研究生張植明和陳錦章副教授，通訊作者為廣東省精準醫學應用學會副會長、肝病分會主任委員，南方醫院感染內科侯金林教授和李詠茵教授。

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma）是原發性肝癌的主要病理類型，是嚴重威脅我國人民健康的重大疾病問題。目前中晚期肝細胞癌治療手段及效果有限，亟需開發更加有效的治療方法。過繼T細胞療法在腫瘤治療領域中顯示出良好的應用前景，但是由于肝細胞癌等實體瘤存在物理屏障及免疫微環境以及過繼T細胞的體內存活問題，目前過繼T細胞在實體瘤中的療效仍然有限。該研究在γ鏈家族細胞因子中篩選到白細胞介素21（Interleukin 21，IL-21）對T細胞在富腫瘤抗原環境下的效應功能具有重要支持作用，是增強過繼T細胞治療效果的有效手段。但是由于IL-21等細胞因子半衰期短且作用靶點廣泛，體內長期大量應用會帶來一系列副作用，因此如何安全高效地在T細胞治療領域應用IL-21是目前亟需解決的問題。

在這項研究中，該團隊首先在靶向AFP的T細胞受體工程T細胞（T cell receptor engineered T cells，TCR-T）中驗證了IL-21對TCR-T抗肝癌能力的增強效果，并發現IL-21能夠促進TCR-T的增殖、體內存活及腫瘤內浸潤能力，同時維持TCR-T的干細胞樣特征，減少TCR-T接受重復腫瘤抗原耗竭和凋亡。隨后，該研究構建了一種能夠自發傳遞IL-21胞內信號的新型IL-21受體。表達新型IL-21受體的TCR-T（IL-21R-TCR-T）具有更強的增殖能力、體內外抗腫瘤能力、體內持續存活能力以及腫瘤內浸潤能力，同時表型相關分析結果發現IL-21R-TCR-T在接受腫瘤抗原刺激時能夠維持更多的干細胞樣特征以及更低的耗竭水平。

總體而言，該研究首先在肝癌TCR-T治療領域中驗證了IL-21對T細胞療法抗腫瘤效果的增強效應，并構建了能夠有效增強TCR-T抗腫瘤效果的新型自激活IL-21受體，該受體在T細胞治療領域的應用為后續新一代T細胞治療產品的開發提供重要借鑒，具有重要的理論及實際應用價值。