·此次附條件批準后，科州藥業還需要完成一項III期確證性研究，評價妥拉美替尼膠囊對比研究者選擇的聯合化療在NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性。目前該研究正在進行中。

妥拉美替尼。圖片來源：科州藥業

近日，國家藥品監督管理局（NMPA）官方網站公示，上海科州藥物研發有限公司（以下簡稱“科州藥業”）的創新藥妥拉美替尼（商品名：科露平）獲批上市，用于含抗PD-1/PD-L1治療失敗的NRAS突變晚期黑色素瘤患者。這是全球首個獲批用于NRAS突變黑色素瘤的靶向藥物。

據悉，惡性黑色素瘤（MM）是起源于表皮黑色素細胞或色素痣的一種高度惡性腫瘤，多發生于皮膚，居皮膚惡性腫瘤第3位。中國每年新發黑色素瘤患者約20000人，中位發病年齡50-69歲，近年來發病率呈現快速上升趨勢，疾病負擔逐年加重。

NRAS 和 BRAF是人類黑色素瘤中突變率最高的兩個驅動基因。據相關統計，中國NRAS突變黑色素瘤約占所有黑色素瘤的10.4-12.6%。針對BRAF V600位點突變的患者靶向抑制劑已展現不錯的療效，但攜帶NRAS突變的病例治療仍十分困難。

NRAS突變黑色素瘤對免疫和化療敏感性差，研究顯示，亞洲NRAS突變黑色素瘤患者接受抗PD-1治療整體客觀緩解率（ORR）只有約6.1%。而妥拉美替尼的臨床試驗結果顯示，接受該藥物治療的患者ORR達到了34.7%。

首個用于治療NRAS突變黑色素瘤的靶向藥

科州藥業公告稱，此次獲批基于一項關鍵II期注冊臨床試驗結果，該研究共納入100例NRAS 突變晚期黑色素瘤患者，結果顯示，截至2023年2月19日，接受妥拉美替尼治療的患者客觀緩解率（ORR）為34.7%，中位無進展生存期（mPFS）為4.2個月，1年總體生存率（OS率）為57.2%，既往接受過免疫治療的患者ORR達到39.1%。

此外，妥拉美替尼整體安全性可控，最常見的與治療相關的3級及以上不良事件包括血肌酸激酶升高、腹瀉、水腫等，研究過程中無受試者因研究藥物而死亡。

此前，全球已上市的MEK抑制劑有4款：阿斯利康（AZN.US）的司美替尼（Selumetinib）、諾華（NVS.US）的曲美替尼（Trametinib）、輝瑞（PFE.US）的比美替尼（Binimetinib），和羅氏（RHHBY.US）、Exelixis（EXEL.US）共同開發的考比替尼（Cobimetinib）。

司美替尼（商品名：Koselugo）是全球首個獲批用于治療2歲及以上兒童Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）的藥物。曲美替尼（商品名：Mekinist）聯合BRAF激酶抑制劑達拉非尼（商品名：Tafnlar）是第一個獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療BRAF突變晚期黑色素瘤，隨后還被批準用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）以及BRAF V600突變泛瘤種適應癥。比美替尼（商品名：Mektovi）與口服小分子BRAF激酶抑制劑Encorafenib聯用，治療成人BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤，以及BRAF V600E 突變的轉移性非小細胞肺癌。考比替尼（商品名：Cotellic）聯合BRAF抑制劑維莫非尼（商品名：Zelboraf）的適應證也是BRAF突變晚期黑色素瘤。

這4款MEK抑制劑中，僅有比美替尼針對NRAS突變黑色素瘤進行了臨床試驗，其Ⅲ期臨床試驗（NEMO研究）表明，接受比美替尼治療的患者中位無進展生存期（mPFS）長于接受達卡巴嗪（黑色素瘤化療藥物）的患者，中位無進展生存期（mPFS）為2.8個月，但整體客觀緩解率（ORR）僅為15%。相比之下，妥拉美替尼在療效和安全性上都展現出更顯著的優勢。

據科州藥業創始人、董事長兼首席執行官田紅旗介紹，妥拉美替尼在結構上與前述4款MEK抑制劑不同，有效解決了已有藥物的安全性問題，提高了靶點抑制作用，活性更高，藥代動力學性質更佳。

復旦大學附屬腫瘤醫院骨軟組織外科副主任醫師徐宇曾撰文指出，NRAS突變自1981年被發現以來，一直被認為是不可成藥的靶點。有人想到用MEK抑制劑嘗試突破NRAS突變黑色素瘤，主要的原因可能是針對BRAF突變的黑色素瘤，已經上市不少MEK1/2抑制劑。而且BRAF抑制劑僅針對突變型的BRAF V600位點，MEK抑制劑則作用于正常的MEK位點。

據田紅旗介紹，2008年在研究該款抑制劑時，發表在頂刊的一篇研究綜述顯示，在研的3款MEK抑制劑的臨床試驗項目因缺乏療效或因毒副作用都失敗了，另一款正在臨床試驗中，成藥性還無法確定。但是，田紅旗判斷它能成藥，他于2009年回國，開始專注妥拉美替尼的研發。現在看來當年的決策為后續藥物的獲批上市取得了先機，妥拉美替尼成為國內第一款自主研發上市的MEK抑制劑。

田紅旗曾在美國Array公司（現為輝瑞子公司）從事新藥研發，任職期間推動過多個新化合物進入臨床前研究和臨床試驗。創業前，田紅旗參加團中央歐美留學會組織的“留學人員創業周”，當得知科技部、商務部、衛生部、藥監局和天津市政府將共同成立天津國際生物醫藥聯合研究院時，田紅旗發現，該機構能積極探索將科學技術轉化成生產力的新機制，幫助每一個PI成立自己的公司，這正契合他回國創業的想法，科州藥業的雛形——天津濱江藥物研發有限公司就此成立。

2014年，科州藥業獲得禮來亞洲基金和晨興創投（Morningside）等專業資本的青睞，正式踏上MEK抑制劑的“墾荒之路”。

“新藥要做精、做深、做尖”

此次附條件批準后，科州藥業還需要完成一項III期確證性研究，評價妥拉美替尼膠囊對比研究者選擇的聯合化療在NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性。目前該研究正在進行中。

此外，科州藥業正在推進妥拉美替尼的“中美雙報”，即同時在中國和美國兩地進行藥品上市申請。田紅旗介紹，選擇“中美雙報”最主要的原因是目前針對NRAS突變的晚期黑色素瘤適應癥在國外也沒有獲批的靶向藥物，具有較高的臨床需求。數據顯示，歐美國家每年新發惡性黑色素瘤患者達29萬，NRAS基因突變率高達25%。

目前妥拉美替尼在美國的I期臨床研究已經完成，II期注冊臨床研究正在籌備中。如果一切順利，預計2026年可以獲FDA批準上市。

田紅旗希望科州藥業走Biopharma路線，“如果一提到MEK抑制劑，大家就聯想到科州藥業，這時候就成了。”

市場策略方面，田紅旗介紹，科州藥業將進行北京、上海、廣州、鄭州、南京、杭州的銷售，其他城市的銷售完全交由CSO（醫藥外包）。

同時，妥拉美替尼的適應癥拓展計劃也正在進行中。科州藥業方面稱，未來將推出的新適應癥包括BRAF突變的非小細胞肺癌、BRAF突變的結直腸癌、BRAF突變的實體瘤。

據科州藥業方面介紹，中國每年新發BRAF基因突變非小細胞肺癌患者達3.2萬人，市場容量可達75億元人民幣；每年新發BRAF基因突變結直腸癌患者達6.6萬人，市場容量達82億元人民幣。“如果將這兩種適應證推動上市，公司就能實現自我‘造血’了。”田紅旗說道。

據悉，在花15年時間把一款藥物推動上市后，科州藥業目前正處于pre-IPO 階段。田紅旗說，公司仍然處于“潛伏期”，“新藥要做精、做尖、做深，不深不淺是不行的。”