·“這項研究無疑是開創性的，它不僅展現了CAR-T細胞療法在治療自身免疫性疾病方面的潛力，而且標志著這種療法將重塑自免疾病未來的治療策略。”

近日，CAR-T細胞療法從血液瘤治療邁向自身免疫性疾病領域再添“實錘”。

當地時間2024年2月22日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的一項研究顯示，15名接受CAR-T療法的嚴重自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）患者在中位隨訪15個月的時間內（最短隨訪時間為4個月，最長為29個月），疾病均得到緩解或癥狀大幅減輕，并已停止使用所有免疫抑制劑和抗炎藥物。

“這項研究無疑是開創性的，它不僅展現了CAR-T細胞療法在治療自身免疫性疾病方面的潛力，而且標志著這種療法將重塑自免疾病未來的治療策略。”上海科技大學生命科學與技術學院長聘副教授王皞鵬在接受澎湃科技采訪時說，“正如利妥昔單抗改變了B細胞淋巴瘤治療領域一樣，CAR-T細胞療法的成功應用在自身免疫性疾病中，可能標志著這類疾病的治療進入了一個新的時代。這一發現不僅有助于推動CAR-T細胞治療的進一步研究和應用，也可能推動CAR-T獲得未來的拉斯克醫學獎或者諾貝爾醫學獎。”

CAR-T細胞療法即“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”，研究人員從患者身上提取發揮免疫功能的T細胞，在實驗室中進行編輯，使其產生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質，當CAR-T細胞被回輸給患者時，它們會尋找并摧毀特定的目標。過去十幾年，CAR-T細胞療法讓很多無藥可治的血液腫瘤患者看到希望。

自身免疫性疾病是指機體免疫系統對自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身的器官、組織或細胞，引起損傷而誘發的一類疾病，影響世界上5%-8%的人口。目前，尚無有效方法可實現對自身免疫性疾病的長期緩解，現行治療方案無法控制潛在病變過程，患者需要長期使用免疫抑制藥物。

B細胞在自身免疫性疾病的發生中扮演關鍵角色，功能失調的B細胞會產生針對人體自身組織的抗體，導致疾病發展。上述CAR-T細胞療法通過改造患者的T細胞，使其識別并攻擊人體內異常的B細胞而發揮作用。

同款CAR-T細胞治療3種自身免疫性疾病

前述研究由德國埃爾蘭根大學醫院（University Hospital Erlangen）的研究人員進行，他們招募了3種不同類型的難治性自身免疫性疾病患者，包括8例系統性紅斑狼瘡（SLE）、3例特發性炎癥性肌炎（IIM）和4例系統性硬化癥（SSc）。這些患者此前至少接受過兩種免疫療法但治療失敗，疾病嚴重、有立即危及生命的可能。2021年2月至2023年5月，他們接受了CD19靶點的CAR-T細胞治療。

研究結果顯示，所有系統性紅斑狼瘡患者均達成DORIS（系統性紅斑狼瘡緩解定義）緩解，所有特發性炎癥性肌炎患者均達到美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）制定的主要臨床緩解標準，所有系統性硬化癥患者的歐洲抗風濕病聯盟硬皮病試驗研究組（EUSTAR）活動指數評分下降。在15個月的中位隨訪期內，所有患者體內的自身抗體消失，且成功停用包括糖皮質激素在內的免疫抑制藥物。

安全性方面，15例患者中有11例患細胞因子釋放綜合征，4例患者為0級，10例患者為1級，1例患者為2級。1例患者在輸注CAR-T兩周后出現1級免疫細胞效應相關神經毒性綜合征（ICANS），表現為頭暈。沒有患者發生長時間（＞28天）的骨髓抑制。長期安全性風險包括感染，1位系統性紅斑狼瘡患者在接受CAR-T細胞治療后7周因肺炎入院，經抗生素治療后痊愈。其他感染均為輕度，多表現為上呼吸道感染。

研究人員認為，這些不良反應非常輕微，無高級別細胞因子釋放綜合征或ICANS，無長期骨髓毒性作用，且感染發生率低。但仍需對這些患者進行仔細監測。“與CAR-T在血液腫瘤中的副作用相比，這些副作用非常輕微 。”王皞鵬補充道。

研究人員指出，患者在接受CAR-T細胞療法之前，會先接受氟達拉濱（fludarabine）和環磷酰胺（cyclophosphamide）的淋巴細胞清除化療，不能排除這有助于CAR-T細胞療法的短期效果。但B細胞的完全清除、自身抗體的消除和持續的無藥物緩解極不可能單純由淋巴細胞清除化療誘導，應該是CAR-T細胞治療的效果。

“現在判斷CD19 CAR-T是否治愈了自身免疫性疾病患者為時尚早，但它能夠使患者的疾病達到不再需要服用任何免疫抑制藥物并且緩解的效果。”研究人員在論文中表示，這些數據為CD19 CAR-T療法治療自身免疫性疾病的短期和長期安全性提供了新的證據，后續需進行大規模的隨機對照臨床試驗。

有必要進行更大規模長期試驗

CAR-T細胞療法能治愈自身免疫性疾病嗎？NEJM于2024年2月22日發表的一篇社論指出，“治愈”自身免疫性疾病需要消除B細胞和T細胞中的相關免疫記憶。經CAR-T細胞治療后重建血液中的B細胞喪失了一些自身免疫相關特征。如果與疾病相關的克隆已被根除，疾病復發需要其隨機再生和激活，這需要同源T細胞的“幫助”。這種作用是相輔相成的，B細胞同時激活T細胞。因此，深度B細胞清除可能導致自身反應性T細胞的繼發性損失，雖然一些記憶T細胞可能會持續存在。

王皞鵬表示，該研究表明治療后最長達29個月的隨訪期間，所有參與試驗的系統性紅斑狼瘡患者疾病均未見復發（系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分SLEDAI-2K為0），這是一個極其驚人的療效，表明這種療法有很大可能性向“治愈”邁進。

但他認為，需要考慮兩個重要因素：長期療效的確定和疾病類型的響應差異。“CAR-T治療血液腫瘤時，復發較為常見，系統性紅斑狼瘡的情況看起來與腫瘤完全不同。但要確認是否達到了‘治愈’的狀態，需要對復發情況進行更長時間的觀察。另一方面，系統性紅斑狼瘡的致病機制復雜多樣，不同類型的系統性紅斑狼瘡可能對CAR-T療法的響應存在差異。因此，為了全面評估CAR-T療法的效果，有必要在更多不同類型的系統性紅斑狼瘡患者中進行臨床試驗。”

將CAR-T細胞療法應用于自身免疫性疾病存在挑戰。王皞鵬告訴澎湃科技，有研究人員在美國血液學會年會（ASH）上報告，由于疾病的原因或者長期服用免疫抑制藥物的原因，小部分患者的T細胞在體外無法擴增，所以不是所有系統性紅斑狼瘡患者的細胞都適合制備CAR-T細胞產品。

降低體液免疫力是一個重要問題。“前期數據表明CAR-T治療的癌癥患者對疫苗的滴度相應偏低，只有29%的新冠疫苗接種人達到臨床需求水平，即使重建了免疫系統，未來也會更容易收到別的病原體影響。另外，也有報道表明B細胞清除與冠狀病毒病（COVID-19）后的不良預后有關。”王皞鵬說。

不久前，美國食品藥品監督管理局（FDA）要求所有在美國上市的CAR-T療法添加黑框警告，提示T細胞淋巴瘤風險，也可能限制CAR-T細胞療法的使用。王皞鵬表示：“接受CAR-T治療的患者目前有千分之二的概率出現T細胞淋巴瘤，定點整合或其他非病毒制備的CAR-T可能是解決辦法。”

成本也是一個問題。王皞鵬指出，CAR-T細胞療法在國內的定價仍接近百萬，通用型CAR-T細胞療法或CAR-NK細胞療法或許是替代策略。（注：通用型CAR-T細胞療法又稱異體CAR-T細胞療法，即從健康捐獻者體內分離提取T細胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴增后，最后可輸入多位患者體內的療法；CAR-NK細胞療法即通過基因工程手段修飾NK細胞使其表達CAR，增強 NK細胞對靶細胞的特異性殺傷。NK細胞來源廣泛且相對安全，有成為通用型產品潛力。）

前述社論文章認為，CAR-T細胞療法治療自身免疫病的未來將受到療效、安全性、成本和可接受性的影響。系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥等疾病是危及生命的多系統疾病。因此，如果長期隨訪能夠證實現有結果，那么至少在某些難治性疾病患者中，醫生和患者都可能接受其收益風險比。CAR-T治療是個體化的，難以推廣，而且費用昂貴。然而，合并多器官功能衰竭的慢性自身免疫病治療也很昂貴，CAR-T細胞療法成本會逐漸降低。如果CAR-T細胞療法真的具有“耐受性”，那么其應用范圍就會擴大，可能有理由將其用于早期和并不那么難治的疾病患者。

參考資料：

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2400203

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917?query=featured_home