·在西湖大學的研討會上，李蘭娟院士表示，每增加一個新的抗病毒藥物，就意味著多一個治療辦法。王廷亮十分認同這個理念，隨著新冠病毒的快速變異，未來仍有可能出現(xiàn)耐藥的病毒株，但它同時對多種藥物耐藥的幾率很小，多款機制不同的新冠藥將為應對更多復雜的情況做好戰(zhàn)略儲備。

2023年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布新冠不再構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC），標志著持續(xù)三年的新冠大流行結束。科學界公認的一個事實是，新冠病毒沒有消失，它將與人類社會共存。

2024年1月14日，中國國家衛(wèi)生健康委員會召開新聞發(fā)布會，中國疾病預防控制中心病毒病所國家流感中心主任王大燕介紹，元旦假期后，全國新冠疫情仍處于較低水平。受新冠變異株JN.1持續(xù)輸入、國內(nèi)流感活動逐漸降低和人群免疫水平下降等多因素影響，新冠病毒感染疫情可能在本月出現(xiàn)回升，JN.1變異株大概率將發(fā)展成為中國優(yōu)勢流行株。

科學界應對新發(fā)突發(fā)傳染病的努力從未停止。2023年12月27日，位于浙江杭州的西湖大學召開“后疫情時代新冠藥物應用”研討會，西湖大學校長施一公院士、北京大學理學部主任謝曉亮院士、傳染病重癥診治全國重點實驗室主任李蘭娟院士、復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏等來自臨床醫(yī)學和基礎科研一線的專家學者與會。一個代號為“WPV01”（艾普司韋）的新冠藥物是當日的焦點。

2023年12月29日晚，西湖大學官方微信公眾號發(fā)布頭條文章《后疫情時代，我們?yōu)槭裁催€要鼓勵研發(fā)原創(chuàng)新冠藥》，一如公眾獲知上述研討會內(nèi)容后的第一反應。

2023年12月27日，西湖大學召開“后疫情時代新冠藥物應用”研討會，與會專家合影。圖片來源：西湖大學

近日，澎湃科技專訪西湖大學校長助理、成果轉化負責人王廷亮教授，他詳細講述了WPV01的研發(fā)歷程，并表示，希望西湖大學科創(chuàng)產(chǎn)融的成果轉化模式能夠為科學界鼓勵原始創(chuàng)新的動力再添把火。“源頭創(chuàng)新的科學研究需要有人努力探索、需要更多的資源支持，科技攻關需要一代一代的勇士沖鋒陷陣，才會涌現(xiàn)更多更好的科技創(chuàng)新成果。”

選擇做藥

2020年春節(jié)前夕，新冠疫情暴發(fā)，當時西湖大學正處在寒假期間，聽聞消息，整個學校從上至下所有人都很緊張，也希望為疫情出一份力。

2020年2月初，西湖大學組織了幾場線上和線下的討論。生命科學學院作為生物醫(yī)藥攻關的主力，首當其沖，從機制研究、臨床診斷、疫苗抗體、小分子大分子藥物等方向都進行了全面布局。

既往的研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染人體細胞的關鍵在于冠狀病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein，S蛋白）與人體血管緊張素轉化酶2（ACE2）蛋白的結合。更形象地說，新冠病毒的S蛋白“劫持”了ACE2，通過與它的結合入侵人體。S蛋白位于新冠病毒的最外層，形狀像一個個突起的“皇冠”；ACE2是人體內(nèi)一種參與血壓調節(jié)的蛋白，廣泛存在于肺、心臟、腎臟和腸道器官。

西湖大學助理教授、特聘研究員周強的實驗室在全球范圍內(nèi)率先解析出了ACE2的全長三維結構，以及全長ACE2分子與新冠病毒S蛋白的受體結合結構域復合物的三維結構。在形態(tài)上，新冠病毒的S蛋白像一座橋，橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2。進一步地，他們還看到S蛋白上與ACE2相互作用的具體氨基酸。相關論文于當?shù)貢r間2020年3月27日登上《科學》（Science）雜志封面。

周強曾在接受《新京報》采訪時表示，這項研究最主要的意義在于看清了病毒和宿主細胞接觸時的樣子，為藥物設計和檢測手段開發(fā)提供堅實的基礎。

彼時，沒有人知道哪種手段對抑制病毒有效，但西湖大學的科學家們有一個基礎的科學判斷：新冠病毒是冠狀病毒，冠狀病毒的本質是RNA病毒，RNA病毒的特點是在復制和增殖的過程中容易發(fā)生突變。如果針對病毒的表面，如針對S蛋白開發(fā)相應的疫苗或抗體，一旦S蛋白發(fā)生變化，它們可能就無法起到阻斷病毒的效果。

“選擇做抗病毒小分子藥物，就是因為我們認為要有效抑制病毒，一定要找準它保守的‘要害’，避開病毒快速變異的部分進行開發(fā)。”王廷亮說。

一個分子的闖關

2020年3月，在西湖大學生命科學學院院長于洪濤教授的帶領下，研發(fā)新冠藥的四人小組成立：從事細胞生物學、結構生物學的于洪濤，從事生物化學、結構生物學的王廷亮，從事藥物化學、結構生物學的胡奇，以及從事計算生物學的黃晶，四人的專業(yè)方向正好涵蓋了從藥物發(fā)現(xiàn)到推進臨床全過程所需的多學科交叉組合。

他們首先對新冠病毒的基因進行分析，發(fā)現(xiàn)它的“要害”包括4個靶點：3CL pro，PL pro，RdRp和Helicase，對這4個關鍵酶進行分離、純化后，他們與CRO（醫(yī)藥合同研發(fā)機構，指通過合同形式為制藥企業(yè)和研發(fā)機構在藥物研發(fā)過程中提供專業(yè)化服務的機構）公司藥明康德（603259.SH，2359.HK）合作，使用其DNA編碼化合物庫（DNA-Encoded Library，DEL）進行化合物篩選。

王廷亮解釋，所謂化合物篩選，即從化合物庫中尋找可以與靶點蛋白質相結合，以抑制蛋白質工作的化合物。2020年9月，他們從DEL庫超過490億個化合物中篩選出一個先導化合物分子，全力向前推進。

“選擇分子的過程是很艱難的，我們得到成千上萬能跟靶點相結合的分子，需要通過科學的推算，做很多實驗去鑒定，一步一步地做出決策。在4個靶點中，3CL pro和RdRp得到了比較好的結果，兩相權衡，我們認為我們獲得的3CL抑制劑效果更好。”王廷亮介紹，3CL pro蛋白酶的作用主要是切割新冠病毒的多肽鏈，切分出來的多肽會組合成一些功能性蛋白，執(zhí)行新冠病毒的復制和組裝，進一步形成完整的新冠病毒迭代擴增。

目前國內(nèi)上市的抗新冠病毒小分子藥物中，輝瑞的奈瑪特韋/利托納韋（Paxlovid）、先聲藥業(yè)的先諾欣、眾生藥業(yè)的樂睿靈、廣生堂藥業(yè)的泰中定均以3CL pro為靶點。

下一步是優(yōu)化這個分子。經(jīng)過一年多時間，優(yōu)化了數(shù)百個來回，他們定下進入臨床的分子（專業(yè)名詞為“PCC分子”，也叫臨床前候選化合物）。接著，他們用這個PCC分子開展細胞上的活性及毒理實驗、動物體內(nèi)的抗病毒實驗，獲得該分子在細胞層面、動物層面的有效性和安全性的詳盡數(shù)據(jù)后，向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）申報臨床試驗申請。2022年9月6日，這個候選藥物正式進入臨床。

隨后，這個分子又接連闖過3關：在健康人群中驗證安全性的臨床1期試驗，小樣本（80人）驗證候選藥物有效性和安全性的臨床2期試驗，以及大樣本（1350人）驗證候選藥物有效性和安全性的臨床3期試驗。2023年9月底，WPV01的臨床3期試驗正式完成，研究人員確認，一款全新分子結構的新冠藥研發(fā)成功。目前該藥物正處于申請上市的階段。

WPV01（艾普司韋）。圖片來源：西湖大學

短短三年半的時間內(nèi)，遇到的困難并不少。王廷亮回憶，由于新冠病毒有很強的傳染性，動物體內(nèi)的抗病毒實驗需要在生物安全水平（Biosafety level，BSL）三級以上的實驗室（國際上將生物實驗室按照生物安全水平分為P1、P2、P3和P4四個等級）操作，在全中國，P3/P4實驗室的數(shù)量也很有限，當時這些緊俏的高級別實驗室正集中全部火力做國內(nèi)很多重點布局的其他項目，日程排得滿滿當當，“由于硬件條件資源有限，我們在一年到一年半的時間里只能‘紙上談兵’。”

制藥界籠罩著“三十定律”的“魔咒”：研發(fā)一款藥物需要十年的時間，十億美金，但只有10%的成功率。WPV01的研發(fā)速度顯然是非常規(guī)的。事實上，這正契合新冠大流行“非常時期”的特質。幾乎所有新冠項目都是如此，得益于政府各類“快速通道”等政策支持，它們在某種程度上沖破了“魔咒”。

回看整段研發(fā)歷程，王廷亮覺得團隊足夠幸運，“做科學研究的常態(tài)是反反復復地經(jīng)歷錯誤，我們當時每天每周的討論溝通，可謂用盡心智、拼盡全力。現(xiàn)在倒回去看，當時選擇的每一步幾乎都是有效的、精準的。”

中國需要做原始創(chuàng)新的嘗試

在西湖大學的研討會上，西湖大學校長、著名結構生物學家施一公教授說，WPV01（艾普司韋）有望成為全球首例源自DEL技術的原創(chuàng)小分子藥物成功案例，提示中國生物醫(yī)藥領域原始創(chuàng)新的路徑。

王廷亮告訴澎湃科技，對于西湖大學來說，從無到有地研發(fā)一款原創(chuàng)新藥，他們需要考慮的只是用什么方法去完成這個目標。

“科研工作者做研究，90%都是失敗的，沒有任何一項科學研究是一蹴而就的。我們當時不知道能不能成功，面對當時的形勢，我們只是決定一定要去嘗試，投入全部的努力去做這件事。”他說。

他們也認真地考慮過結果：沒有找到安全有效的新冠藥；投入大量的時間、精力、資金，做成了，但疫情消失了；或者做成了，需求沒有那么緊迫了。

“但西湖大學團隊的初心就是希望能為國家提供保障人民生命健康的產(chǎn)品。遇到如此重大的情況，我們當然應該有這樣的責任和使命擔當。”王廷亮說。

最后，他們逐步完成了藥物篩選、藥物優(yōu)化、臨床前研究、臨床1期、2期、3期試驗，用事實證明在中國可以做原創(chuàng)性的工作，中國的科研團隊也可以有打通生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的能力。這些經(jīng)驗還可以被用于更多疾病的藥物研發(fā)。

王廷亮相信，國內(nèi)科研機構中還有很多堅持做原創(chuàng)工作的科學家，他希望這個案例可以給這些團隊以更強的信心。“希望我們的做法能夠為科學界鼓勵原始創(chuàng)新的動力再添把火。源頭創(chuàng)新的科學研究需要有人努力探索、需要更多的資源支持，科技攻關需要一代一代的勇士沖鋒陷陣，才會涌現(xiàn)更多更好科技創(chuàng)新的成果。”

鼓勵原始創(chuàng)新是當前國家正在積極推進的戰(zhàn)略規(guī)劃。王廷亮認為，原始創(chuàng)新與頂尖人才相關，而人才的培養(yǎng)是一個漸進的過程。中國一代又一代的大學生進入大學，一些人出國，然后學成歸國做科學研究、培養(yǎng)人才，國內(nèi)的頂尖人才越來越多，科研實力越來越強。“從做Me-too仿制藥、Me-better改構藥，漸進演變到了做Best-in-Class、First-in-Class原創(chuàng)藥的階段。未來中國科研界會有更多的原創(chuàng)性工作，這是歷史發(fā)展的必然。”

“科學戰(zhàn)線上永遠沒有停止”

如今，WPV01已順利完成臨床3期試驗，但人類社會已經(jīng)度過最需要新冠“特效藥”的時期，總結經(jīng)驗后項目團隊做出更多積極的規(guī)劃，“或許可以思考，是否可以在新發(fā)突發(fā)傳染病方面做一些長遠布局。”王廷亮說。

他認為，新的新冠藥上市，仍可以發(fā)揮作用，因為，“依舊有很多癥狀較重、基礎疾病合并新冠感染的患者等需要更多更好的治療方案。”

以同為傳染病的流感為例，東陽光長江藥業(yè)（60673.SH）的抗流感藥物——奧司他韋仿制藥“可威”2022年的銷售額為30.93億元，2023年上半年的銷售額達到28.82億元。與流感相比，新冠的傳染率更高，波動更多，可以推測市場對新冠藥的需求仍然存在。

在西湖大學的研討會上，李蘭娟院士表示，每增加一個新的抗病毒藥物，就意味著多一個治療的辦法。王廷亮十分認同這個理念，隨著新冠病毒的快速變異，未來仍有可能出現(xiàn)耐藥的病毒株，但它同時對多種藥物耐藥的幾率很小，多款機制不同的新冠藥將為應對更多復雜的情況做好戰(zhàn)略儲備。

面對新冠，人類社會用高昂的代價換來重要的教訓。“在新冠來臨之前，國內(nèi)對冠狀病毒相應藥物的開發(fā)少之又少，吸取這次的教訓，需要呼吁穩(wěn)定地支持新發(fā)突發(fā)傳染病的科學研究。”王廷亮說。

張文宏在前述會議上呼吁加快基礎科學家團隊和臨床團隊的合作，希望雙方能相互了解需求，形成協(xié)同，更透徹地挖掘臨床的價值。