·“HIV感染之所以至今仍無法完全被治愈，部分原因是病毒藏在休眠的細胞中，任何時間都有可能被激活。無法找到這些隱藏的細胞，是現(xiàn)在的技術難點，也是未來需要解決的方向。”

2023年7月13日，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署發(fā)布《2023全球艾滋病防治進展報告——終結(jié)艾滋病之路》，報告顯示，全球目前有3900 萬艾滋病病毒感染者，其中2022年新增130萬艾滋病病毒感染者，63萬人死于艾滋病相關疾病。

報告稱，全球接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的人數(shù)增加了4倍，從2010年的770萬上升到2022年的2980萬。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)使長期抑制艾滋病毒的復制成為可能，將艾滋病由一種絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N需要終身服藥的慢性疾病。但是這種療法只能抑制新的病毒的產(chǎn)生，并不能作用于已經(jīng)被感染的細胞，因為HIV（人類免疫缺陷病毒）感染人體的CD4+T細胞后會“狡猾”地將自己的基因組整合到細胞基因組中，借助細胞的力量來組裝病毒的復制，進行下一輪感染。

美國賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的HIV專家詹姆斯·萊利（James Riley）等人比較了CAR-T 和 TCR-T 兩種細胞用于殺傷HIV感染細胞的效果，發(fā)現(xiàn)與TCR-T相比，CAR-T更能進一步有效抑制HIV復制，相關論文于當?shù)貢r間2023年12月12日發(fā)表于病毒學方向期刊《PLoS Pathogens》，題為《嵌合抗原受體通過快速殺死受感染細胞來更好地控制艾滋病毒的復制》（Chimeric antigen receptors enable superior control of HIV replication by rapidly killing infected cells）。

近日，國家自然科學基金委免疫學杰青、上海市免疫學研究所科研副所長、研究員李斌教授在接受澎湃科技采訪時表示，HIV感染之所以至今仍無法完全被治愈，部分原因是病毒藏在休眠的細胞中，任何時間都有可能被激活。無法找到這些隱藏的細胞，是現(xiàn)在的技術難點，也是未來需要解決的方向。

上述論文指出，決定TCR-T 控制 HIV感染的最重要因素是抗原加工的速度，以在細胞表面呈現(xiàn)足夠的肽/HLA，從而觸發(fā)TCR-T造成殺傷。CAR-T形成了一種不同的免疫突觸，能夠比天然的基于TCR的抗原識別更快地殺傷細胞。

李斌認為，這篇論文在一定程度上肯定了CAR-T治愈HIV的潛力，也給未來利用TCR-T治療腫瘤方面提供了方向。

CAR-T抑制HIV復制效果優(yōu)于TCR-T

CAR-T的全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell，即嵌合抗原受體T細胞。CAR-T療法近年來在腫瘤免疫領域大放異彩。簡單來說，CAR-T療法就是通過生物技術改造病人的免疫T細胞，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回病人體內(nèi)，它們識別腫瘤細胞的能力更強，就能達到更好的殺傷效果。

TCR-T的全稱是T cell receptor-engineered T-Cell，即TCR工程化T細胞。該療法指的是通過篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點抗原的TCR 序列，采用基因工程手段將其轉(zhuǎn)入到患者外周血來源的 T 細胞中（或異源 T 細胞），再將改造后的 T 細胞回輸至患者體內(nèi)，使其特異性識別和殺傷表達抗原的腫瘤細胞，從而達到消除腫瘤的目的。

TCR-T保持了天然TCR的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生的免疫突觸結(jié)構(gòu)與生理條件下一致，因此單分子敏感性高、毒副作用小、持續(xù)效果更長，如今正受到越來越多的關注。

詹姆斯·萊利的這篇文章比較了三種TCR-T細胞和一種CAR-T細胞，發(fā)現(xiàn)上述四種細胞都表現(xiàn)出較好的抗原特異性，但是只有CAR-T細胞可以有效抑制 HIV病毒復制，TCR-T細胞即使增加和抗原肽的親和力，但仍無法改變對 HIV的低效抑制。研究進一步揭示了 CAR-T殺傷HIV感染細胞的機制：通過激活Caspase 3凋亡通路，使被HIV感染的細胞發(fā)生凋亡。

然而，形成一種有效的HIV治愈策略，可能需要一種能夠利用CAR-T細胞阻斷HIV在細胞間自由傳播的方法。

CAR-T治療HIV之難

CAR-T細胞療法最早提出于20世紀80年代，其思路是通過編輯T細胞受體（TCR）基因來引導T細胞的反應。最早將該技術應用于臨床就是旨在將其發(fā)展為HIV治療方法。

在20世紀90年代初的體外實驗中，CAR-T細胞被證明能夠特異性識別和溶解表達HIV gp120的細胞。隨后的臨床試驗表明該療法是安全可行的，但它仍然無法控制感染和解決復發(fā)問題。

迄今為止，極少HIV感染者有資格通過臨床試驗接受研究性CAR-T治療。“仍然有一種看法認為，艾滋病病毒感染者更容易感染并發(fā)癥，因此不應該接受某些更強化的 CAR-T療法的評估。”賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院和艾布拉姆森癌癥中心 T 細胞淋巴瘤項目主任Stefan K. Barta曾說。

李斌介紹，目前雙表位的CAR-T細胞療法正在逐漸進入研究視野。雙表位CAR-T細胞是一種新型CAR-T細胞，將兩個CAR結(jié)構(gòu)構(gòu)建到一個T細胞上而成。雙表位CAR-T細胞可對HIV感染提供強大而持久的響應，同時對病毒本身具有抵抗力。

2020年8月，哈佛大學醫(yī)學院和賓夕法尼亞大學的團隊共同在《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）上發(fā)表研究論文，顯示新型雙表位CAR-T細胞療法有效對抗了HIV。研究人員在論文中表示，這種新型雙CAR-T細胞能夠有效清除HIV病毒儲庫，減少包括CD4+T細胞在內(nèi)的各種細胞和組織中的HIV負擔，實現(xiàn)艾滋病的功能性治愈。

CAR-T在腫瘤治療方面的進展

雖然CAR-T在血液腫瘤領域已經(jīng)有了多年的研發(fā)與臨床經(jīng)驗，但是CAR-T治療仍有一些亟待解決的問題。

“CAR-T之父”、美國科學院院士、賓夕法尼亞大學終身教授Carl June于2023年7月，在《自然》發(fā)表的《CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug 》一文中回顧了當前CAR-T治療腫瘤面臨的挑戰(zhàn)。首先是安全性問題，短時間內(nèi)CAR-T細胞大量擴增會導致細胞因子釋放綜合征（CRS），患者會出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓甚至器官衰竭等癥狀。其次是價格。CAR-T細胞治療是一個高度定制化的療法，其生產(chǎn)過程需要專門的設施以及專業(yè)的人員。目前該療法在全球各個國家的定價基本為250萬元左右，在中國國內(nèi)雖然已經(jīng)是最低的100多萬元，但對于許多患者來說，仍是一筆高昂的費用。

李斌認為，TCR-T療法的好處在于TCR-T細胞能夠識別細胞內(nèi)的抗原，但是親和力沒有抗體那么強，這個發(fā)現(xiàn)會有助于細胞免疫技術在腫瘤治療上的進展。

“在實體瘤方面，科學家們現(xiàn)在希望在肝癌或腸癌這兩種疾病上取得突破。與相對松散的血液腫瘤相比，CAR-T細胞不容易進入實體瘤內(nèi)部，即使進入也很快就會發(fā)生耗竭，無法造成殺傷。此外，CAR-T細胞進入實體瘤后無法進行有效擴增。于是TCR-T成為新的嘗試方法，因為它可以在腫瘤內(nèi)識別蛋白的突變，不過TCR-T細胞識別的特異性沒有那么強，所以未來還需要更多的研究。”李斌說道。