·“GLP-1 RA是尚未達到血糖目標的患者的極好補充，或作為無法耐受二甲雙胍和/或SGLT2 i的患者的替代藥物。”

·“這個適應證仍然在糖尿病范疇。糖尿病患者有更高腎病風險，慢性腎病是糖尿病主要并發癥。此次試驗結果可以看作GLP-1類藥物在糖尿病領域進一步確立關鍵藥物的地位。”

諾和諾德宣布提前終止FLOW研究，認為中期分析的結果已滿足預先設定的特定療效標準。

當地時間10月10日，丹麥跨國藥企諾和諾德（NVO.US）宣布，將根據中期分析結果提前終止司美格魯肽（海外商品名：Ozempic，中國商品名：諾和泰）的腎臟結局試驗——FLOW研究。

據諾和諾德新聞稿，FLOW研究是針對2型糖尿病合并慢性腎病（CKD）患者，旨在評估司美格魯肽1.0 mg注射劑對比安慰劑，防止腎損害進展和腎臟疾病風險的腎臟結局以及心血管死亡結局。此次試驗提前終止的決定基于獨立的數據監督委員會（DMC）的建議，其結論認為中期分析的結果已滿足預先設定的特定療效標準。

據悉，FLOW研究于2019年啟動，招募了3534名患者，在28個國家和地區的400多個研究中心開展了研究。目前試驗結果對諾和諾德仍是盲態，諾和諾德將保持盲態至試驗結束。諾和諾德稱，期待FLOW試驗結果可于2024年上半年公布。

司美格魯肽（Semaglutide）是諾和諾德開發的降糖藥Ozempic（2017年在美國批準上市）和減重藥Wegovy（2021年在美國批準上市）的主要活性成分，屬 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）。GLP-1 是一種腸促胰素，以“葡萄糖濃度依賴”的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同時還能延緩胃排空，從而抑制食欲。

今年以來，因在減重方面的顯著效果，司美格魯肽的市場熱度持續攀升。近日，全球最大的金融服務機構之一摩根大通提高了對GLP-1RA的市場預期，其預計到2030年，GLP-1RA藥物銷售額將超過1000億美元。同時，司美格魯肽還在其他多種疾病領域展現出潛力。

藥企從業者、美國阿拉巴馬大學遺傳學博士周葉斌向澎湃科技表示：“這個適應證仍然在糖尿病范疇。糖尿病患者有更高腎病風險，慢性腎病是糖尿病主要并發癥。此次試驗結果可以看作GLP-1類藥物在糖尿病領域進一步確立關鍵藥物的地位。”

臨床極好的補充

據諾和諾德公告，FLOW研究的復合主要終點包括五項內容：2型糖尿病合并慢性腎病患者持續的eGFR1自基線降低≥50%（基于CKD-EPI2公式），持續的eGFR1（CKD-EPI2）< 15 mL/min/1.73 m2，起始慢性腎臟替代治療（透析或腎移植），因腎病死亡或因心血管疾病死亡。關鍵的次要終點包括eGFR1（CKD-EPI2）年度變化率，主要心血管不良事件（非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）及全因死亡。試驗方案規定了在主要終點事件出現次數達到預先設定標準時可進行中期分析。

FLOW研究的目的是通過復合主要終點以明確：延緩CKD進展，降低腎臟及心血管死亡風險。

復旦大學附屬華山醫院腎病科副主任醫師游懷舟告訴澎湃科技：“目前已有多項RCT（隨機對照試驗）研究評價了GLP-1 RA對具有臨床意義的心血管結局的獲益，在這些研究中，證明了GLP-1 RA對心血管事件，特別是動脈粥樣硬化性心臟病等獲益。在這些研究中，腎臟終點事件是作為預定義的次要終點或探索性終點進行研究，也發現了廣泛的腎臟復合結局獲益的證據，主要由尿白蛋白排泄減少驅動。”

“既往研究中，將腎臟的硬終點【與基線相比，估算的腎小球濾過率（eGFR）持續下降≥50%；eGFR下降至<15 mL/min/1.73 m2；開始慢性腎臟替代治療】作為終點事件的研究較少，更沒有把腎臟終點作為主要終點的研究。而FLOW研究入選的是2型糖尿病伴CKD的患者，且正是以腎臟終點作為主要終點事件。”游懷舟說。

據游懷舟介紹，因已確定的心血管獲益和潛在腎臟獲益，2020年底更新的糖尿病合并CKD的KDIGO指南中，推薦（證據等級1B）對于2型糖尿病和CKD患者，優先將二甲雙胍和SGLT2i（鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑，新型口服降糖藥，目前在中國上市的SGLT2i 有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈）作為合格患者的初始降糖藥物。對于無法服用或耐受這些藥物的患者，或者如果需要額外的血糖管理，推薦優先考慮GLP-1 RA而不是其他降糖藥物。“GLP-1 RA是尚未達到血糖目標的患者的極好補充，或作為無法耐受二甲雙胍和/或SGLT2i的患者的替代藥物。”她說。

“雖然為了保持試驗的完整性，預計將在2024年上半年才公布FLOW的結果，我們推測獲得了對腎臟硬終點的獲益。期待結果的公布，也期待更多以腎臟終點評價為主要終點的研究，和在CKD人群中2型糖尿病患者的心血管結局和GLP-1 RA腎臟獲益的臨床證據，長期（大于5年）隨訪和進一步收集真實世界的數據，以驗證有效性和安全性，以及GLP-1 RA與SGLT 2 i聯合治療時心血管和腎臟獲益是否增加等。”游懷舟說。

至于臨床試驗為何會因滿足預先設定的特定療效標準而提前終止？旅美執業醫師、醫學博士李長青在分析一款新型抗凝藥物提前終止臨床時指出，臨床試驗需要堅持臨床均勢（clinical equipoise）原則，即在設計臨床試驗時，設計者對參與比較的兩種或多種療法，不知道哪一個效果更好，這樣的話，把試驗參與者隨機分配進各個治療組的時候，他們可能得到的益處和面臨的風險都會是均等的。臨床均勢原則反映了臨床研究中尊重、受益、和公正的三大原則。

據其介紹，為了盡量提高試驗參與者的收益并減少風險，很多臨床試驗會委托獨立的數據監察委員會對試驗的數據進行實時分析，當委員會發現當前的數據已經足夠給出結論的時候，試驗就可以提前終止——因為參與比對療法的臨床均勢已經被現有數據打破，繼續進行則違反臨床均勢假設。

多項適應證探索中

此次腎臟結局試驗提前終止前，司美格魯肽已經在多項研究中展現出超越降糖和減重的功效，踏上積極探索新適應證之路。

2020 年 1 月 16 日，FDA 已基于其SUSTAIN 6 臨床3期試驗的結果，批準司美格魯肽用于 2 型糖尿病合并心血管疾病患者。

2023年8月，諾和諾德公布了司美格魯肽（商品名：Wegovy）的3期SELECT心血管試驗的主要結果，表明司美格魯肽可將超重或肥胖成人的主要不良心血管事件風險降低20%。

同月，諾和諾德又披露了司美格魯肽的3期SELECT試驗結果，其顯示，每周注射2.4 毫克司美格魯肽可有效減輕射血分數保留型心衰（HFpEF）肥胖成人的心力衰竭癥狀、改善運動功能，同時減輕體重。HFpEF約占所有心衰病例的一半。

根據這兩項試驗結果，諾和諾德預計于年內在美國和歐盟提交Wegovy標簽適應證擴展申請。

非酒精性脂肪型肝炎（NASH）也是司美格魯肽的“拓荒”領域之一。2023年7月，諾和諾德公告稱，在一項2期臨床試驗中，在接受最高劑量（0.4毫克）司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除。同時與安慰劑相比，更少的NASH患者肝纖維化出現進展。

據悉，NASH患病率增加與人口老齡化以及代謝綜合征的發病率增加有關，其中，代謝綜合征的發病率又與肥胖和2型糖尿病的流行增加有關。早在司美格魯肽“成名”之前，其NASH適應證就已被FDA授予突破性療法認定，且在中國被納入突破性治療品種，目前處于臨床3期。

司美格魯肽還在研發面臨巨大困難的神經退行性疾病領域展現出潛力。據路透社2023年5月8日報道，2021年起，諾和諾德啟動了兩項檢驗口服司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病癥狀的大型3期試驗。兩項試驗各預計招募1840位患者，隨機分配口服一天一次的司美格魯肽（劑量逐漸增加至14 mg）或安慰劑達173周。初步試驗結果預計于2025年9月產生。諾和諾德拒絕就試驗相關信息接受采訪。

從作用原理上理解，GLP-1除了是調控血糖的腸促胰島素激素，也是一種已確認的神經遞質，其受體在大腦的許多區域皆有表達，因此可能緩解神經退行性疾病。動物研究顯示，GLP-1受體激動劑利拉魯肽（Liraglutide）可以改善記憶和學習能力，增加神經元數量，減少β淀粉樣蛋白（Aβ），并防止tau蛋白累積。對GLP-1活性的調節也能增加帕金森病小鼠模型體內的多巴胺（dopamine）水平。

2022年，一項發布于Alzheimer's & Dementia期刊的回溯性研究對上萬2型糖尿病患者進行了分析，結果顯示，曾使用GLP-1RA的糖尿病患者癡呆發生率明顯低于對照組。

關注副作用和濫用風險

多項新適應證潛力增加了司美格魯肽的神秘色彩，但“神藥”光輝的背后，藥物本身的副作用風險和藥物使用過程中的濫用風險同樣值得關注。

9月22日，FDA官網更新藥品說明書信息，認為司美格魯肽可能具有一種新的潛在副作用——腸梗阻。10月5日，發表于美國醫學會雜志（JAMA）的一項研究顯示，使用司美格魯肽等GLP-1類藥物出現胃麻痹（也稱“胃輕癱”）的相關風險增加近4倍，胰腺炎風險增加9倍，腸梗阻風險增加4倍。具體而言，每1000名患者中近10人在服用司美格魯肽時出現胃麻痹，每1000名患者中約有5人出現胰腺炎。

FDA官網披露的信息指明，Wegovy最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、胃腸炎等。Wegovy的處方信息包含一個甲狀腺癌的黑框警告。此外，它還包含胰腺炎、膽囊問題（包括膽結石）、低血糖、急性腎損傷、糖尿病視網膜病變、心率加快和自殺行為或思維的警告。

在供不應求的情況下，2023年5月，FDA稱收到了關于復方司美格魯肽的不良反應事件報告。其認為，美國市場上出現的Ozempic和Wegovy的復合藥物可能不包含與處方藥相同的成分，FDA對其安全性和有效性表示質疑。

10月10日，FDA向兩個網站發出警告信，稱觀察到它們將諾和諾德的Ozempic、Rybelsus和Wegovy以及禮來的Mounjaro的未經批準和標簽錯誤版本引入了州際貿易。警告信到達之際，諾和諾德計劃再次起訴佛羅里達州的一家復合藥房，稱該藥房非法制造其重磅減肥和糖尿病藥物的復合版本。

參考資料：

1. 因效果過于明顯，這款新藥提前終止了試驗.返樸.2023.9.30.https://mp.weixin.qq.com/s/8cUsvW96T_bhzN0xWvEMxQ

2. https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166327

3. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/wwwgorillahealingcom-664245-10022023

4. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/wwwsemaspacecom-665848-10022023

5. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/after-weight-loss-alzheimers-may-be-next-frontier-drugs-like-ozempic-2023-05-08/