米色脂肪是一種高度可塑性的脂肪，在冷刺激、局部溫和熱效應(yīng)和β-腎上腺素信號(hào)傳導(dǎo)等信號(hào)刺激后，通過(guò)白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變促進(jìn)能量消耗和糖脂代謝。在衰老過(guò)程中，米色脂肪功能衰退，推動(dòng)系統(tǒng)性代謝紊亂和代謝性疾病進(jìn)程。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic proteins, BMPs) 在多種生理和病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。其中，分泌蛋白BMP7已被證明可以促進(jìn)脂肪生成和激活脂肪代謝，抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。然而，BMP7在脂肪衰老進(jìn)程中的作用，以及脂肪組織內(nèi)的主要細(xì)胞來(lái)源和具體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，尚不清楚。

近日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬欣然、徐凌燕課題組聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的王計(jì)秋課題組，合作在Life Medicine雜志以Letter形式在線發(fā)表了題為BMP7 derived from DPP4+ cells in beige fat ameliorates age-associated metabolic dysfunction的文章。利用單細(xì)胞測(cè)序、生化細(xì)胞、代謝監(jiān)控等技術(shù)，揭示BMP7來(lái)源于米色脂肪組織中的DPP4+細(xì)胞，并受轉(zhuǎn)錄因子Emx2調(diào)控，通過(guò)與前體和成熟脂肪細(xì)胞對(duì)話，抵抗脂肪衰老的作用和機(jī)制。本研究為靶向Emx2-Bmp7調(diào)控軸和DPP4+細(xì)胞亞群治療脂肪衰老提供了理論基礎(chǔ)。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)衰老米色脂肪組織中Bmp7表達(dá)下降，提示其參與脂肪衰老進(jìn)程。在衰老小鼠的米色脂肪過(guò)表達(dá)BMP7能夠回復(fù)脂肪組織增殖、成脂和產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)，并顯著改善米色脂肪纖維化等衰老表型。同時(shí)，BMP7脂肪過(guò)表達(dá)提高機(jī)體胰島素敏感性，降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平，改善衰老引起的系統(tǒng)性代謝紊亂。

接下來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)米色脂肪血管基質(zhì)組分 (SVF) 中BMP7的表達(dá)高于成熟脂肪細(xì)胞。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序 (scRNA-seq) 系統(tǒng)分析年輕和衰老小鼠米色脂肪組織中SVF細(xì)胞亞群變化，揭示Bmp7特異性來(lái)源于脂肪前體干細(xì)胞DPP4+亞群。并闡明DPP4+細(xì)胞中特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Emx2可以通過(guò)結(jié)合Bmp7增強(qiáng)子的TAATT元件，調(diào)控Bmp7的轉(zhuǎn)錄活性的作用機(jī)制。利用細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)等確證DPP4+細(xì)胞通過(guò)旁分泌BMP7促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞增殖和分化，以及成熟米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱基因程序。然而衰老小鼠中DPP4+細(xì)胞數(shù)量以及Emx2-Bmp7軸受損，導(dǎo)致BMP7表達(dá)和分泌下降，引發(fā)脂肪衰老。

DPP4+細(xì)胞中Emx2-Bmp7軸參與脂肪衰老與代謝紊亂

綜上所述，研究人員通過(guò)對(duì)年輕和衰老小鼠米色脂肪SVF單細(xì)胞測(cè)序的系統(tǒng)研究和分析，揭示關(guān)鍵抗衰老因子BMP7的分泌來(lái)源及上下游調(diào)控機(jī)制，闡明DPP4+細(xì)胞通過(guò)Emx2-Bmp7軸調(diào)控BMP7與脂肪前體細(xì)胞及成熟脂肪細(xì)胞對(duì)話，抵抗脂肪衰老，維持代謝穩(wěn)態(tài)。本研究提供了脂肪組織內(nèi)部多細(xì)胞亞群對(duì)話調(diào)控代謝的研究范式，并為靶向Emx2-Bmp7調(diào)控軸和DPP4+細(xì)胞亞群抵抗脂肪衰老和代謝紊亂提供了理論基礎(chǔ)。

英文全文鏈接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad025

引用本文：

Mingwei Guo, Jun Zhang, Ying Ma, Xia Wu, Jing Yao, Dongmei Wang, Jin Qiu, Peng Lu, Banru Chen, Jiqiu Wang, Lingyan Xu, Xinran Ma, BMP7 derived from DPP4+ cells in beige fat ameliorates age-associated metabolic dysfunction, Life Medicine, 2023;, lnad025, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad025