疾病模型和靶點(diǎn)識(shí)別是藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中重要且耗時(shí)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，前者有助于研究疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及潛在的治療方案，后者是藥物開發(fā)的起點(diǎn)影響著之后的每個(gè)開發(fā)步驟和藥物開發(fā)的成功率。基于大型數(shù)據(jù)集分析、多模態(tài)數(shù)據(jù)處理和復(fù)雜生物機(jī)制探尋方面的優(yōu)勢(shì)，人工智能（AI）技術(shù)正在為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)帶來(lái)變革突破。

2023年7月，全球領(lǐng)先的由生成式人工智能驅(qū)動(dòng)的生物醫(yī)藥科技公司英矽智能在 Cell Press 旗下藥理學(xué)權(quán)威期刊 Trends in Pharmacological Sciences 發(fā)布觀點(diǎn)文章，闡述靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)從傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法到引入多組學(xué)分析、機(jī)器學(xué)習(xí)輔助，最終發(fā)展到人工智能驅(qū)動(dòng)的范式轉(zhuǎn)變，并分享靶點(diǎn)評(píng)估相關(guān)見(jiàn)解。

文章探討多種創(chuàng)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)策略，包括深度學(xué)習(xí)模型發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)、通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證人工智能識(shí)別的靶點(diǎn)、以及使用生成式人工智能合成數(shù)據(jù)輔助靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。除成藥性和毒理外，新穎性也是靶點(diǎn)評(píng)估的關(guān)鍵因素。靶點(diǎn)的可信度和新穎性之間需要權(quán)衡。

英矽智能持續(xù)關(guān)注前沿AI科技進(jìn)展，并在其自研Pharma.AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)下建設(shè)了靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics，由超過(guò)20種預(yù)測(cè)模型和生成生物學(xué)模型搭建而成，集成千萬(wàn)級(jí)組學(xué)數(shù)據(jù)樣本、百萬(wàn)級(jí)分子信息和數(shù)十萬(wàn)級(jí)分子相互作用機(jī)制等數(shù)據(jù)。該平臺(tái)可支持專業(yè)的靶點(diǎn)篩選、排序和分析，兼具針對(duì)生命科學(xué)信息自然語(yǔ)言問(wèn)答系統(tǒng)和將疾病、基因及藥物聯(lián)系起來(lái)的知識(shí)圖譜功能。

靶點(diǎn)識(shí)別概述

人們普遍認(rèn)為藥物研發(fā)過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)、成本高、風(fēng)險(xiǎn)大，將一種新藥推向市場(chǎng)通常需要10年左右的時(shí)間和20億美元。到2022年，已經(jīng)得到驗(yàn)證的成功藥物靶點(diǎn)不到500個(gè)。相對(duì)于人類估計(jì)的可成藥靶點(diǎn)總數(shù)，這只是很小的一個(gè)部分。盡管許多候選藥物在臨床前階段經(jīng)過(guò)了大量的優(yōu)化，2009-2018年間臨床試驗(yàn)的平均失敗率高達(dá)84.6%，造成大量的時(shí)間和金錢浪費(fèi)。

候選藥物折戟臨床試驗(yàn)階段的主要原因在于未表現(xiàn)出良好臨床藥效，而適宜的藥物靶點(diǎn)是提升成功率的關(guān)鍵因素。

為達(dá)到治療效果，藥物分子應(yīng)當(dāng)對(duì)特定的生物分子或細(xì)胞通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，確認(rèn)這些“調(diào)節(jié)目標(biāo)”的過(guò)程就是“靶點(diǎn)識(shí)別”，在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)流程中越發(fā)受到重視。盡管過(guò)去的幾十年見(jiàn)證了實(shí)驗(yàn)和組學(xué)技術(shù)的持續(xù)突破創(chuàng)新，但確定可操作的治療靶點(diǎn)仍然充滿挑戰(zhàn)。當(dāng)前，將多組學(xué)數(shù)據(jù)與人工智能算法結(jié)合的靶點(diǎn)識(shí)別方法正獲得關(guān)注，被認(rèn)為具有廣闊的應(yīng)用前景。

本文中，我們討論常規(guī)的靶點(diǎn)識(shí)別方法，并著重闡述工智能算法在靶點(diǎn)識(shí)別中的應(yīng)用，旨在展望即將到來(lái)的AI驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)代，并鼓勵(lì)將人工智能整合到藥物研發(fā)的嘗試。

圖1：人工智能應(yīng)用于早期藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程

1、實(shí)驗(yàn)方法

自 20 世紀(jì) 60 年代以來(lái)，實(shí)驗(yàn)方法在靶點(diǎn)識(shí)別方面做出了突出貢獻(xiàn)，包括基于親和力的生化方法、比較分析方法和化學(xué)遺傳篩選方法。其中，采用小分子親和探針在配體與蛋白質(zhì)相互作用時(shí)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行無(wú)痕標(biāo)記，是最為直接的一種方法。探針的選擇在很大程度上取決于起始分子的特性。

細(xì)胞培養(yǎng)條件下穩(wěn)定同位素標(biāo)記技術(shù)（Stable isotope labeling by amino acids in cell culture，SILAC）則是比較分析的一個(gè)例子。這是一種較為常用的定量蛋白質(zhì)組學(xué)工具，利用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的氨基酸來(lái)準(zhǔn)確區(qū)分細(xì)胞蛋白質(zhì)組。在肝細(xì)胞癌（HCC）、多發(fā)性骨髓瘤、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸直腸癌等多種癌癥類型中進(jìn)行的研究清楚地證明了SILAC確定疾病發(fā)病關(guān)鍵機(jī)制的作用。

以RNA干擾和CRISPR-Cas9基因編輯為輔助的化學(xué)遺傳篩選方法長(zhǎng)期受到關(guān)注。利用針對(duì)性的CRISPR干擾篩選，生物學(xué)家成功定位到SARS-CoV-2的重要調(diào)節(jié)因子BRD2。盡管 CRISPR技術(shù)問(wèn)世已有10年之久，但它仍在不斷發(fā)展，以進(jìn)一步提高其靈活性、簡(jiǎn)便性和高效性，不僅可用于靶點(diǎn)識(shí)別，還可作為基因治療和診斷工具。

圖2：靶點(diǎn)識(shí)別過(guò)程的三大傳統(tǒng)策略

2、多組學(xué)方法

多組學(xué)數(shù)據(jù)為研究人員提供了來(lái)自不同方面的相互關(guān)聯(lián)的分子信息，包括靜態(tài)基因組數(shù)據(jù)、時(shí)空動(dòng)態(tài)表達(dá)水平、代謝數(shù)據(jù)。

作為建立最早、發(fā)展最成熟的組學(xué)學(xué)科，基因組學(xué)主要研究 DNA 序列中的遺傳變異，是靶點(diǎn)識(shí)別中不可缺少的因素，但針對(duì)導(dǎo)致特定疾病的致病基因變異的區(qū)分仍有困難，有望從多種組學(xué)數(shù)據(jù)的整合中獲益。

除基因組學(xué)外，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)可用于確定調(diào)控基因和蛋白質(zhì)水平的致病基因位點(diǎn)，并有助于發(fā)現(xiàn)疾病致病基因和途徑；表觀基因組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)也可作為GWAS確定變異的功能證據(jù)，支持其與疾病的關(guān)聯(lián)和臨床應(yīng)用。

3、計(jì)算輔助方法

由于典型的基于實(shí)驗(yàn)的靶點(diǎn)識(shí)別既費(fèi)力又耗費(fèi)資源，計(jì)算方法已成為實(shí)現(xiàn)高效篩選的替代方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和相關(guān)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的可用性，藥效篩選、反向?qū)雍徒Y(jié)構(gòu)相似性評(píng)估已被用于預(yù)測(cè)小分子的新型生物靶標(biāo)。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)（包括有監(jiān)督和無(wú)監(jiān)督）的發(fā)展正不斷賦能靶點(diǎn)識(shí)別流程。

AI驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)識(shí)別

近年來(lái)，業(yè)界見(jiàn)證了生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的爆炸式增長(zhǎng)，覆蓋從基礎(chǔ)研究到臨床試驗(yàn)的多個(gè)階段。大量的數(shù)據(jù)為分析工作帶來(lái)了挑戰(zhàn)，也為人工智能搭建了舞臺(tái)，讓AI在生物標(biāo)記物識(shí)別、適應(yīng)癥優(yōu)先排序、類藥分子設(shè)計(jì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)、藥物靶點(diǎn)相互作用、臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)等方面做出顯著貢獻(xiàn)。

目前，多款人工智能賦能的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，如治療非酒精性脂肪性肝炎的GS-0976、治療實(shí)體瘤的EXS-21546，以及治療特發(fā)性肺纖維化的 ISM001-055——這也是有史以來(lái)第一款進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段的AI賦能新藥，靶向AI發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新靶點(diǎn)，擁有AI設(shè)計(jì)的新穎結(jié)構(gòu)，現(xiàn)已在I期臨床試驗(yàn)中取得積極初步結(jié)果并開啟II期臨床試驗(yàn)。

1、深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于靶點(diǎn)識(shí)別

深度學(xué)習(xí)又稱深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，由多個(gè)隱藏節(jié)點(diǎn)層組成，通過(guò)這些節(jié)點(diǎn)層層遞進(jìn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和特征提取。近年來(lái)，深度學(xué)習(xí)等基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法引起廣泛關(guān)注。與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法相比，基于深度學(xué)習(xí)的最新架構(gòu)，如生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）、遞歸網(wǎng)絡(luò)（recurrent network）等，已經(jīng)在制藥領(lǐng)域取得了卓越的成果。

舉例而言，英矽智能于2022年7月宣布，公司與Answer ALS項(xiàng)目合作開展的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）靶點(diǎn)識(shí)別項(xiàng)目，成功發(fā)現(xiàn)28個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的潛在靶點(diǎn)，其中18個(gè)（64%）在果蠅實(shí)驗(yàn)中被驗(yàn)證有效，涵蓋8個(gè)未經(jīng)報(bào)告過(guò)的基因。此次研究中，團(tuán)隊(duì)利用英矽智能自研人工智能平臺(tái)PandaOmics分析了來(lái)自公共數(shù)據(jù)集的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）樣本表達(dá)譜和由誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞分化成的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（diMN）表達(dá)譜，研究結(jié)果發(fā)表于同行評(píng)議期刊 Frontiers in Aging Neuroscience。

此外，大型語(yǔ)言模型還有助于通過(guò)快速生物醫(yī)學(xué)文本挖掘發(fā)現(xiàn)治療目標(biāo)。基于大型語(yǔ)言模型的聊天功能，如微軟 BioGPT和英矽智能ChatPandaGPT，可以在從數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的出版物中提取的大量文本數(shù)據(jù)上進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，進(jìn)而將疾病、基因和生物過(guò)程聯(lián)系起來(lái)，快速識(shí)別疾病發(fā)生發(fā)展的生物機(jī)制，和潛在藥物靶點(diǎn)、生物標(biāo)志物。然而，大型語(yǔ)言模型通常是在人類生成的文本上進(jìn)行訓(xùn)練的，不一定具有判斷數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的能力，故存在無(wú)意中延續(xù)人類偏見(jiàn)的可能。

2、AI生成數(shù)據(jù)集輔助靶點(diǎn)識(shí)別

通過(guò)利用人工智能算法，研究人員模擬各種生物場(chǎng)景生成數(shù)據(jù)集，有望賦能罕見(jiàn)病研究等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)稀缺的治療領(lǐng)域。然而，模型無(wú)法模擬其不理解的復(fù)雜數(shù)據(jù)，生成數(shù)據(jù)在不同種人群中的偏差，以及數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制和驗(yàn)證，是這一領(lǐng)域?qū)⒚媾R的主要挑戰(zhàn)。

3、靶點(diǎn)選擇：新穎性和可信度的平衡

關(guān)于靶點(diǎn)選擇標(biāo)準(zhǔn)，主要考慮的是與疾病的關(guān)聯(lián)、成藥性、毒性，以及新穎性。除實(shí)驗(yàn)方法外，研究人員常采用基于網(wǎng)絡(luò)的分析法捕捉不同基因、蛋白質(zhì)、藥物和其他分子實(shí)體之間的關(guān)系，根據(jù)靶點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的位置和連接狀況判斷靶點(diǎn)與疾病的關(guān)聯(lián)。

成藥性即候選分子調(diào)節(jié)特定靶點(diǎn)的能力，受到給藥方式、蛋白質(zhì)定位、類別、結(jié)構(gòu)可用性等因素的影響。此外，研究人員還必須通過(guò)評(píng)估相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程、基因本質(zhì)和組織特異性來(lái)考慮靶點(diǎn)毒性。

Santos等人的研究（Santos, R. et al. (2017) A comprehensive map of molecular drug targets. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 19–34）表明，獲批藥物中的大多數(shù)都靶向高度可信的靶點(diǎn)，新穎靶點(diǎn)占比很小。在人工智能輔助的靶點(diǎn)選擇過(guò)程中，這一現(xiàn)狀有望得到改變。

基于涉及科學(xué)出版物、基金和臨床試驗(yàn)的海量數(shù)據(jù)，人工智能提取支持性和關(guān)聯(lián)性證據(jù)，將潛在靶點(diǎn)與適應(yīng)癥聯(lián)系起來(lái)，在促進(jìn)新穎靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的同時(shí)推動(dòng)藥物重定向（即“老藥新用”），實(shí)現(xiàn)降本增效。

總結(jié)與展望

在廣袤的化學(xué)空間和海量的“可成藥靶點(diǎn)”中，人類已經(jīng)完成探索的部分少之又少，產(chǎn)學(xué)研界迫切需要更高效的靶點(diǎn)識(shí)別策略。

隨著越來(lái)越多AI發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)在臨床前乃至臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，人工智能有望賦能機(jī)制復(fù)雜的疾病研究，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病等。此外，面對(duì)突發(fā)性傳染病的爆發(fā)，人工智能有望通過(guò)快速確定潛在藥物靶點(diǎn)，為抗病毒療法開發(fā)提供啟迪。

該文章也得到了英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官任峰博士和聯(lián)合創(chuàng)始人兼中東團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Alex Aliper博士的指導(dǎo)，以及香港團(tuán)隊(duì)Xi Long博士和Bonnie Hei Man Liu博士對(duì)圖表說(shuō)明和文獻(xiàn)綜述的貢獻(xiàn)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.tips.2023.06.010

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