·“全球首發”的技術標準背后，是中國創新藥企與全球同步、做“原始創新”的野心。

·為了彌補原創新藥研發的長周期，目前和度生物的策略是，同時開發短線的工程益生菌消費品，較快獲得現金流，以支持長線的藥物研發。

和度生物創始人向斌。圖片來源：BIO-FORUM 2023

市面上售賣的益生菌都是保健食品，但經過基因改造的益生菌，未來卻有成為“神藥”的可能。在當前火熱的基因治療領域，這仍是一條十分新興而小眾的賽道。

6月15日，在第25屆上海國際生物技術與醫藥研討會（BIO-FORUM 2023）的路演專場，借助一場《生產用基因工程菌菌體（膜過濾法）收集技術規范》發布會，作為牽頭單位的上海市生物醫藥科技發展中心（以下簡稱“上海生藥中心”），攜手本土創新藥企和度生物，一齊站到鎂光燈下。

和度生物創始人向斌介紹，基因工程菌主要有兩種構建方式，一種是通過質粒把治療疾病的功能基因引入底盤細菌細胞，另一種是通過基因編輯或合成生物學技術，將功能基因引入底盤細菌的基因組。開發為藥物制劑后，基因工程菌可以被遞送到身體各部位，如口腔、肺部、腫瘤、腸道、陰道、皮膚等部位，有治療多種疾病的潛力，包括代謝疾病、腫瘤、免疫疾病、神經退行性疾病、肝臟疾病、腎臟或肺部疾病等。

從上世紀90年代高校學術機構的早期探索，到2016年左右進入工業階段，基因工程菌活體生物藥（或稱細菌載體基因治療）的發展方興未艾，這要歸功于近年來合成生物學、人體菌群和基因編輯技術的突破。和度生物正是利用有“基因魔剪”之稱的CRISPR-Cas9來改造細菌，2019年公司在上海張江藥谷成立時，全球同領域公司只有20多家，“就我所知，中國去年已經有超過10家企業，相信還有一些學術界的老師在做研究和公司化的轉化。”向斌說。

美國生物技術公司Synlogic是該領域內的先驅和領跑者。今年6月6日，Synlogic宣布，其用于治療罕見病苯丙酮尿癥的基因工程菌活體藥物SYNB1934，在全球30個國家啟動三期臨床試驗。一個月前，該藥剛剛獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的孤兒藥資格認定。

苯丙酮尿癥是一種罕見的遺傳代謝疾病，中國人群發病率約為1/11000。由于苯丙氨酸代謝障礙而在體內聚積，容易造成神經系統的損害，患者從小便需要嚴格控制高蛋白飲食。SYNB1934二期臨床數據顯示，該藥將患者的血漿苯丙氨酸濃度降低了42%，患者的應答率為60%。

“這一結果顯示，細菌載體基因治療的方法學是非常有效的，令行業同道為之鼓舞。我們預計2026年左右第一款基因工程菌活體藥物可能會上市。”向斌告訴澎湃科技記者，和度生物正是對標Synlogic公司，目前一款在研苯丙酮尿癥藥物計劃明年在中美同步申報臨床，通過研發中的不斷改進，該藥在臨床前動物實驗中已顯示出遠超SYNB1934的療效，未來希望能爭取通過二期臨床數據獲得加速審評資格，實現細分領域全球“原創新藥”的夢想。

和度生物還另有4個自身免疫疾病候選藥物，分別針對炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎，以及移植物抗宿主病（骨髓移植導致的復合并發癥）。向斌不無驕傲地宣稱，針對某些自身免疫疾病的候選藥物，在動物實驗中達到了超過激素的療效水平，未來可以設計和“藥王”修美樂（艾伯維的王牌藥物）的“頭對頭試驗”（指將臨床上已經使用的治療藥物作為對照進行的臨床試驗）。

“我們國家已經把基因工程菌活體生物藥列入基因治療的范疇，跟大家目前討論更多集中的熱門腺病毒相關載體基因治療相比，這一新興藥物方法學需要人體數據吸引更多人關注。”向斌稱，細菌載體基因療法具有安全性高、療效好、且價格較為低廉的獨特優勢，粗略估計未來上市定價大概只有抗體藥的1/5-1/3。尤其是針對有多個致病因素的慢性疾病，和度生物采取的基因編輯技術，可以在細菌基因組中插入多個靶基因針對多個疾病靶點，達到更好的療效。

不過，動物實驗的成功能否真的復制到人體身上，還有待時間檢驗，向斌表示，研發過程中最大的難題是如何保持工程細菌的活性和穩定性，“一般的益生菌不同批次的活性可以相差上百上千倍，而我們希望控制的偏差不超過30%。”此外，細菌作為單細胞生命體，在基因編輯后很容易快速突變，需要在把功能基因表達出來的基礎上，控制細菌不突變、始終保持穩定。

“我們現在的制劑技術才剛剛起步，第一代產品還是做成腸溶性膠囊，需要放在冰箱保存。我們正在研究第二代制劑，希望可以在常溫下使用。”向斌說。

在公司簡介中，和度生物直言要“秉承‘原始創新’精神，努力保持與全球同步，填補國內空白”。這也意味著，無論是對行業還是監管部門來說，基因工程菌的發酵工藝、制劑工藝、質量控制體系（QC）、化學成分生產和控制（CMC）、臨床試驗，全鏈條技術平臺的每一個環節幾乎都沒有現成的標準可以參考，需要共同摸索。

上海生藥中心是上海市科學技術委員會直屬事業單位，致力于推進上海生物醫藥創新體系建設和生物醫藥成果轉化。上海生藥中心與和度生物合作成立了基因工程菌活體藥物質量研究聯合實驗室，開展質量研究和標準建設相關工作。目標建立細菌載體基因治療產品評價技術標準的若干團體標準，覆蓋全研發流程，從而保障產品質量和安全、推動技術創新、引領行業發展。

本次發布的首個團體標準針對發酵工藝中的菌體收集環節，除和度生物外還包括羽冠生物、云心質力、優信合生和未知君生物參與，上海藥品審評核查中心亦深度參與。該團體標準的英文版也正在制定中，預計今年9月前發布。向斌在發布會上介紹，和傳統的收集方法相比，利用創新的膜過濾專利技術，細菌回收率更高，活性和穩定性也顯著提高。

向斌也坦言，做全球“原始創新”融資比較難，“很多基金對于原始創新不敢投，更多是希望投相對成熟的賽道。我們每年都在融資，目前融了三輪。對于和度生物，從2019年創立一開始就是融資‘寒冬’，現在才開始逐步變暖，我們堅持原創并相信投資有特色的創新產品會帶來更多的回報，會有更多的基金看重和支持和度生物。”

為了彌補原創新藥研發的長周期，目前和度生物的策略是，同時開發短線的工程益生菌消費品，較快獲得現金流，以支持長線的藥物研發。