·“全球首發(fā)”的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)背后，是中國創(chuàng)新藥企與全球同步、做“原始創(chuàng)新”的野心。

·為了彌補(bǔ)原創(chuàng)新藥研發(fā)的長周期，目前和度生物的策略是，同時(shí)開發(fā)短線的工程益生菌消費(fèi)品，較快獲得現(xiàn)金流，以支持長線的藥物研發(fā)。

和度生物創(chuàng)始人向斌。圖片來源：BIO-FORUM 2023

市面上售賣的益生菌都是保健食品，但經(jīng)過基因改造的益生菌，未來卻有成為“神藥”的可能。在當(dāng)前火熱的基因治療領(lǐng)域，這仍是一條十分新興而小眾的賽道。

6月15日，在第25屆上海國際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)（BIO-FORUM 2023）的路演專場，借助一場《生產(chǎn)用基因工程菌菌體（膜過濾法）收集技術(shù)規(guī)范》發(fā)布會(huì)，作為牽頭單位的上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心（以下簡稱“上海生藥中心”），攜手本土創(chuàng)新藥企和度生物，一齊站到鎂光燈下。

和度生物創(chuàng)始人向斌介紹，基因工程菌主要有兩種構(gòu)建方式，一種是通過質(zhì)粒把治療疾病的功能基因引入底盤細(xì)菌細(xì)胞，另一種是通過基因編輯或合成生物學(xué)技術(shù)，將功能基因引入底盤細(xì)菌的基因組。開發(fā)為藥物制劑后，基因工程菌可以被遞送到身體各部位，如口腔、肺部、腫瘤、腸道、陰道、皮膚等部位，有治療多種疾病的潛力，包括代謝疾病、腫瘤、免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、肝臟疾病、腎臟或肺部疾病等。

從上世紀(jì)90年代高校學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的早期探索，到2016年左右進(jìn)入工業(yè)階段，基因工程菌活體生物藥（或稱細(xì)菌載體基因治療）的發(fā)展方興未艾，這要?dú)w功于近年來合成生物學(xué)、人體菌群和基因編輯技術(shù)的突破。和度生物正是利用有“基因魔剪”之稱的CRISPR-Cas9來改造細(xì)菌，2019年公司在上海張江藥谷成立時(shí)，全球同領(lǐng)域公司只有20多家，“就我所知，中國去年已經(jīng)有超過10家企業(yè)，相信還有一些學(xué)術(shù)界的老師在做研究和公司化的轉(zhuǎn)化?！毕虮笳f。

美國生物技術(shù)公司Synlogic是該領(lǐng)域內(nèi)的先驅(qū)和領(lǐng)跑者。今年6月6日，Synlogic宣布，其用于治療罕見病苯丙酮尿癥的基因工程菌活體藥物SYNB1934，在全球30個(gè)國家啟動(dòng)三期臨床試驗(yàn)。一個(gè)月前，該藥剛剛獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的孤兒藥資格認(rèn)定。

苯丙酮尿癥是一種罕見的遺傳代謝疾病，中國人群發(fā)病率約為1/11000。由于苯丙氨酸代謝障礙而在體內(nèi)聚積，容易造成神經(jīng)系統(tǒng)的損害，患者從小便需要嚴(yán)格控制高蛋白飲食。SYNB1934二期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥將患者的血漿苯丙氨酸濃度降低了42%，患者的應(yīng)答率為60%。

“這一結(jié)果顯示，細(xì)菌載體基因治療的方法學(xué)是非常有效的，令行業(yè)同道為之鼓舞。我們預(yù)計(jì)2026年左右第一款基因工程菌活體藥物可能會(huì)上市?！毕虮蟾嬖V澎湃科技記者，和度生物正是對(duì)標(biāo)Synlogic公司，目前一款在研苯丙酮尿癥藥物計(jì)劃明年在中美同步申報(bào)臨床，通過研發(fā)中的不斷改進(jìn)，該藥在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已顯示出遠(yuǎn)超SYNB1934的療效，未來希望能爭取通過二期臨床數(shù)據(jù)獲得加速審評(píng)資格，實(shí)現(xiàn)細(xì)分領(lǐng)域全球“原創(chuàng)新藥”的夢想。

和度生物還另有4個(gè)自身免疫疾病候選藥物，分別針對(duì)炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及移植物抗宿主?。ü撬枰浦矊?dǎo)致的復(fù)合并發(fā)癥）。向斌不無驕傲地宣稱，針對(duì)某些自身免疫疾病的候選藥物，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中達(dá)到了超過激素的療效水平，未來可以設(shè)計(jì)和“藥王”修美樂（艾伯維的王牌藥物）的“頭對(duì)頭試驗(yàn)”（指將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物作為對(duì)照進(jìn)行的臨床試驗(yàn)）。

“我們國家已經(jīng)把基因工程菌活體生物藥列入基因治療的范疇，跟大家目前討論更多集中的熱門腺病毒相關(guān)載體基因治療相比，這一新興藥物方法學(xué)需要人體數(shù)據(jù)吸引更多人關(guān)注?！毕虮蠓Q，細(xì)菌載體基因療法具有安全性高、療效好、且價(jià)格較為低廉的獨(dú)特優(yōu)勢，粗略估計(jì)未來上市定價(jià)大概只有抗體藥的1/5-1/3。尤其是針對(duì)有多個(gè)致病因素的慢性疾病，和度生物采取的基因編輯技術(shù)，可以在細(xì)菌基因組中插入多個(gè)靶基因針對(duì)多個(gè)疾病靶點(diǎn)，達(dá)到更好的療效。

不過，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功能否真的復(fù)制到人體身上，還有待時(shí)間檢驗(yàn)，向斌表示，研發(fā)過程中最大的難題是如何保持工程細(xì)菌的活性和穩(wěn)定性，“一般的益生菌不同批次的活性可以相差上百上千倍，而我們希望控制的偏差不超過30%?！贝送?，細(xì)菌作為單細(xì)胞生命體，在基因編輯后很容易快速突變，需要在把功能基因表達(dá)出來的基礎(chǔ)上，控制細(xì)菌不突變、始終保持穩(wěn)定。

“我們現(xiàn)在的制劑技術(shù)才剛剛起步，第一代產(chǎn)品還是做成腸溶性膠囊，需要放在冰箱保存。我們正在研究第二代制劑，希望可以在常溫下使用?！毕虮笳f。

在公司簡介中，和度生物直言要“秉承‘原始創(chuàng)新’精神，努力保持與全球同步，填補(bǔ)國內(nèi)空白”。這也意味著，無論是對(duì)行業(yè)還是監(jiān)管部門來說，基因工程菌的發(fā)酵工藝、制劑工藝、質(zhì)量控制體系（QC）、化學(xué)成分生產(chǎn)和控制（CMC）、臨床試驗(yàn)，全鏈條技術(shù)平臺(tái)的每一個(gè)環(huán)節(jié)幾乎都沒有現(xiàn)成的標(biāo)準(zhǔn)可以參考，需要共同摸索。

上海生藥中心是上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)直屬事業(yè)單位，致力于推進(jìn)上海生物醫(yī)藥創(chuàng)新體系建設(shè)和生物醫(yī)藥成果轉(zhuǎn)化。上海生藥中心與和度生物合作成立了基因工程菌活體藥物質(zhì)量研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，開展質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)相關(guān)工作。目標(biāo)建立細(xì)菌載體基因治療產(chǎn)品評(píng)價(jià)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的若干團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，覆蓋全研發(fā)流程，從而保障產(chǎn)品質(zhì)量和安全、推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新、引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。

本次發(fā)布的首個(gè)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)發(fā)酵工藝中的菌體收集環(huán)節(jié)，除和度生物外還包括羽冠生物、云心質(zhì)力、優(yōu)信合生和未知君生物參與，上海藥品審評(píng)核查中心亦深度參與。該團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的英文版也正在制定中，預(yù)計(jì)今年9月前發(fā)布。向斌在發(fā)布會(huì)上介紹，和傳統(tǒng)的收集方法相比，利用創(chuàng)新的膜過濾專利技術(shù)，細(xì)菌回收率更高，活性和穩(wěn)定性也顯著提高。

向斌也坦言，做全球“原始創(chuàng)新”融資比較難，“很多基金對(duì)于原始創(chuàng)新不敢投，更多是希望投相對(duì)成熟的賽道。我們每年都在融資，目前融了三輪。對(duì)于和度生物，從2019年創(chuàng)立一開始就是融資‘寒冬’，現(xiàn)在才開始逐步變暖，我們堅(jiān)持原創(chuàng)并相信投資有特色的創(chuàng)新產(chǎn)品會(huì)帶來更多的回報(bào)，會(huì)有更多的基金看重和支持和度生物?！?/p>

為了彌補(bǔ)原創(chuàng)新藥研發(fā)的長周期，目前和度生物的策略是，同時(shí)開發(fā)短線的工程益生菌消費(fèi)品，較快獲得現(xiàn)金流，以支持長線的藥物研發(fā)。