·免疫治療有什么優(yōu)勢？第一，可以增強(qiáng)其他治療手段的效果；第二，可以減少其他治療的副作用；第三，可以降低肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

·人體的免疫系統(tǒng)有一定的記憶能力，如果它學(xué)會了如何識別和清除癌細(xì)胞，那么即使有少量的癌細(xì)胞殘留或者再次出現(xiàn)，免疫系統(tǒng)也能夠及時地發(fā)現(xiàn)和消滅它們，從而讓肺癌成為可控制的慢性病。

Iovance Biotherapeutics

5月26日，新興生物技術(shù)公司 Iovance Biotherapeutics（IOVA.US）宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了其治療晚期黑色素瘤患者的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法 Lifileucel 的生物制劑許可的申請（BLA），這也是首個向FDA提交BLA的TIL療法。初步審查后，F(xiàn)DA沒有發(fā)現(xiàn)任何潛在的審查問題。這昭示著TIL即將正式進(jìn)入臨床使用階段。

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞。可以這樣說，每個人體內(nèi)都有著抗腫瘤免疫。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的癌細(xì)胞后，就會發(fā)動免疫大軍，深入到腫瘤組織內(nèi)部，與癌細(xì)胞廝殺，這些深入癌組織內(nèi)部的淋巴細(xì)胞，就是TIL。

簡單來講，免疫療法主要是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤。近五年來，免疫療法百花齊放，TILs療法是其中發(fā)展較早的腫瘤免疫療法之一，面對如此多的選項(xiàng)，加上免疫療法通常費(fèi)用不菲，肺癌患者如何選擇合適的免疫治療方案，避免少走或者不走彎路？

首先，要知道免疫治療有什么優(yōu)勢？第一，可以增強(qiáng)其他治療手段的效果；第二，可以減少其他治療的副作用；第三，可以降低肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。人體的免疫系統(tǒng)有一定的記憶能力，如果它學(xué)會了如何識別和清除癌細(xì)胞，那么即使有少量的癌細(xì)胞殘留或者再次出現(xiàn)，免疫系統(tǒng)也能夠及時地發(fā)現(xiàn)和消滅它們，從而讓肺癌成為可控制的慢性病。

當(dāng)然，免疫治療也不是沒一點(diǎn)副作用的，免疫治療是利用肺癌患者自身的免疫力來抗擊腫瘤，這類藥物不能直接消滅癌細(xì)胞，而是激活針對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，讓免疫細(xì)胞成為殺死癌細(xì)胞的利器【1】。但是被激活的免疫細(xì)胞也會攻擊正常的細(xì)胞，導(dǎo)致一些自身免疫性的副作用，比如皮疹、腸炎、腹瀉、肝損害等。這些副作用發(fā)生率和嚴(yán)重程度都比較低，大多數(shù)患者可以耐受。

目前有哪些免疫治療方法可以用于肺癌呢？

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理。圖片來源：Thoracic cancer

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前最常用也最有效的一類免疫治療藥物，它們主要作用于免疫系統(tǒng)中調(diào)節(jié) T 淋巴細(xì)胞激活的分子，在腫瘤情況下則可以被癌細(xì)胞利用來逃避免疫監(jiān)視【2】。目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于肺癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要有CTLA-4單克隆抗體、PD-1和PD-L1單克隆抗體等。這些藥物可以單用或者聯(lián)合使用，根據(jù)不同的靶點(diǎn)和機(jī)制，產(chǎn)生不同程度的抗腫瘤效果。

2、過繼性細(xì)胞免疫治療

過繼性細(xì)胞免疫治療是指將來源于患者或供者體內(nèi)具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，在體外進(jìn)行激活、擴(kuò)增或改造后再輸回患者體內(nèi)，以達(dá)到清除腫瘤或增強(qiáng)機(jī)體免疫力的目的。過繼性細(xì)胞免疫治療主要包括腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs）和T細(xì)胞受體修飾（TCR-T）兩種方法【3】。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的提取和制作流程。圖片來源：https://www.pharmcube.com/index/news/article/10805）

TILs是從腫瘤組織中分離出來的淋巴細(xì)胞，它們已經(jīng)對腫瘤抗原有了一定的識別和反應(yīng)能力，經(jīng)過體外擴(kuò)增后再輸回患者體內(nèi)，可以增強(qiáng)對腫瘤的殺傷作用【4】。

TILs有其天然優(yōu)勢：首先，靶向性強(qiáng)，TIL不是單個T細(xì)胞克隆，包含針對多種腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞，多靶點(diǎn)靶向腫瘤組織，治療后復(fù)發(fā)率低；其次，對實(shí)體瘤效果好、副作用小，TIL是人體本身存在的T細(xì)胞，沒有免疫原性，且對腫瘤的特異性強(qiáng)，靶向毒性小；最后，TILs細(xì)胞經(jīng)過分離篩選后，加入IL-2（白細(xì)胞介素-2，是免疫系統(tǒng)中的一類細(xì)胞生長因子）進(jìn)行培養(yǎng)，增加免疫細(xì)胞存活的幾率，最大限度地?cái)U(kuò)增免疫細(xì)胞。

TIL療法也有一定的缺陷，對樣本要求高，一般可以提取到淋巴細(xì)胞的新鮮腫瘤樣本難獲得，此外，具有抗腫瘤活性、增殖能力強(qiáng)的TIL細(xì)胞更難獲得。TIL是高度定制化的療法，現(xiàn)有操作程序成本高、耗時長。TIL也容易被腫瘤微環(huán)境抑制，發(fā)生功能耗竭。

TCR-T是指將人工合成的特定T細(xì)胞受體（TCR）基因轉(zhuǎn)染到患者自身T細(xì)胞中，使其能夠識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原肽，從而發(fā)揮抗腫瘤效果【5】。

總之，過繼性細(xì)胞免疫治療的優(yōu)點(diǎn)是可以持久地存在于體內(nèi)，發(fā)揮長期的免疫記憶作用，但是也可能引起一些副作用，如細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性等。

3、CAR-T細(xì)胞

CAR-T細(xì)胞是個明星，傳說中的120萬元一支的就是“它”，這種療法在肺癌治療能否發(fā)揮它神奇的功效，一舉把肺癌攻克呢？這個問題在臨床中我被問了無數(shù)次，再向大家解釋一下。

什么是CAR-T及制作流程。圖片來源：CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)官網(wǎng) http://www.aibbang.com/NewDetail.aspx?aid=591

所謂CAR-T細(xì)胞療法，就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。通俗一點(diǎn)，CAR-T細(xì)胞就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過技術(shù)改造，令其識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，把改造過的T細(xì)胞擴(kuò)增后回輸給病人，達(dá)到識別、殺死癌細(xì)胞的治療效果【6】。T細(xì)胞的提取好解決，難就難在這個抗原，肺癌是實(shí)體腫瘤，不像血液病，血液病的所有細(xì)胞長得一模一樣，然而一個肺癌病人的一塊腫瘤，所有的細(xì)胞不是一個模子里刻出來的，他們部分長得一樣，部分長得不一樣，不一樣的地方就是他們表面的抗原。所以大家就可以理解了CAR-T療法在肺癌治療上一直存在個卡脖子的問題，療效嘛，就知道了。

CAR-T 細(xì)胞在血液腫瘤方面已取得了顯著的效果，關(guān)鍵是血液腫瘤是單克隆，所有細(xì)胞基本一致，沒有太大變化；而實(shí)體腫瘤則面臨著很多挑戰(zhàn)，首先是缺乏特異性和高表達(dá)的靶點(diǎn)抗原；其次是可能引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性；再次是受到腫瘤微環(huán)境中多種因素的影響和抑制。

4、腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是一種利用腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）或腫瘤細(xì)胞裂解物等刺激機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答的方法，既可以用于預(yù)防腫瘤的發(fā)生，也可以用于治療已有的腫瘤【7】。

腫瘤攻克的方向是疫苗。圖片來源：MIT Technology Review

腫瘤疫苗分為預(yù)防性和治療性兩大類，預(yù)防性腫瘤疫苗主要針對一些由病毒感染引起的腫瘤，如乙型肝炎疫苗和人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，它們可以在健康人群中注射，產(chǎn)生針對這些致癌病毒的免疫反應(yīng)，從而降低肝癌和宮頸癌的發(fā)生率。

治療性腫瘤疫苗主要針對已有的腫瘤患者，通過注射含有特定抗原的物質(zhì)，激活機(jī)體對抗癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而達(dá)到治愈或緩解腫瘤的目的。目前已經(jīng)有一些治療性腫瘤疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如全細(xì)胞、多肽或蛋白、核酸等類型的腫瘤疫苗。腫瘤疫苗的優(yōu)勢在于可以產(chǎn)生持久的免疫記憶效果，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但是也存在著一些挑戰(zhàn)。

5、新興免疫治療方法

一些新興的免疫療法正在不斷探索中，主要包括尋找新的免疫檢查點(diǎn)或聯(lián)合使用不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、開發(fā)新型的CAR-T細(xì)胞或TCR-T細(xì)胞、利用微生物或納米材料等增強(qiáng)免疫反應(yīng)等，這些方法有望為肺癌患者帶來更多的治愈機(jī)會【8】。

總結(jié)一下肺癌免疫治療的原則：

免疫治療是肺癌治療的新希望，但也不是萬能的，不是每個患者都能從中獲益。需要根據(jù)患者的免疫微環(huán)境狀態(tài)、腫瘤特性、基因突變結(jié)果等因素進(jìn)行個體化的選擇和調(diào)整。

（作者唐東方，系復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科主治醫(yī)師，ESTS member ship，杜克大學(xué)訪問學(xué)者，上海市醫(yī)師協(xié)會胸外科分會會員，主持國家自然科學(xué)基金和上海市浦江人才課題，主持在研臨床研究項(xiàng)目：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞治療晚期肺癌的臨床研究。）

參考文獻(xiàn)：

1. 楊森. 腫瘤免疫療法是如何幫助人類抗擊癌癥的. 健康忠告. 2020.

2. 溫玉琴. 研究發(fā)現(xiàn)治療肺癌的新免疫療法. 廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2018;34(2):1.

3. 譚思怡, 孟凡巖, 劉寶瑞. T淋巴細(xì)胞歸巢:實(shí)體腫瘤過繼性細(xì)胞治療的關(guān)鍵因素. 中國腫瘤生物治療雜志. 2021;28(2):6.

4. 任嘉慧, 周云喬, 高鵬翼, 張琪, 張秀軍, 王鐵山. 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞在實(shí)體瘤治療中的研究進(jìn)展. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊. 2022;24(11):6.

5. 羅斌, 楚小鴿, 于盼, 田建輝. T細(xì)胞受體(TCR)組庫多樣性及其在肺癌防治中的應(yīng)用進(jìn)展. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志. 2022;38(10):5.

6. 王翔宇, 張彥明, 吳德沛. 雙靶點(diǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法在血液腫瘤中的研究新進(jìn)展. 國際輸血及血液學(xué)雜志. 2022;45(2):6.

7. 王艷梅, 陳坤, 曲春楓. 腫瘤疫苗的研究進(jìn)展. 國際免疫學(xué)雜志. 2018;41(6):7.

8. 彭譯漫, 羅香夢, 陳婧瑤. 腫瘤微環(huán)境代謝的研究進(jìn)展及免疫治療新策略. 四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）. 2023;54(3):505.