·免疫治療有什么優勢？第一，可以增強其他治療手段的效果；第二，可以減少其他治療的副作用；第三，可以降低肺癌復發和轉移的風險。

·人體的免疫系統有一定的記憶能力，如果它學會了如何識別和清除癌細胞，那么即使有少量的癌細胞殘留或者再次出現，免疫系統也能夠及時地發現和消滅它們，從而讓肺癌成為可控制的慢性病。

Iovance Biotherapeutics

5月26日，新興生物技術公司 Iovance Biotherapeutics（IOVA.US）宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）接受了其治療晚期黑色素瘤患者的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法 Lifileucel 的生物制劑許可的申請（BLA），這也是首個向FDA提交BLA的TIL療法。初步審查后，FDA沒有發現任何潛在的審查問題。這昭示著TIL即將正式進入臨床使用階段。

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞?？梢赃@樣說，每個人體內都有著抗腫瘤免疫。當機體免疫系統發現體內的癌細胞后，就會發動免疫大軍，深入到腫瘤組織內部，與癌細胞廝殺，這些深入癌組織內部的淋巴細胞，就是TIL。

簡單來講，免疫療法主要是利用人體自身的免疫系統來攻擊腫瘤。近五年來，免疫療法百花齊放，TILs療法是其中發展較早的腫瘤免疫療法之一，面對如此多的選項，加上免疫療法通常費用不菲，肺癌患者如何選擇合適的免疫治療方案，避免少走或者不走彎路？

首先，要知道免疫治療有什么優勢？第一，可以增強其他治療手段的效果；第二，可以減少其他治療的副作用；第三，可以降低肺癌復發和轉移的風險。人體的免疫系統有一定的記憶能力，如果它學會了如何識別和清除癌細胞，那么即使有少量的癌細胞殘留或者再次出現，免疫系統也能夠及時地發現和消滅它們，從而讓肺癌成為可控制的慢性病。

當然，免疫治療也不是沒一點副作用的，免疫治療是利用肺癌患者自身的免疫力來抗擊腫瘤，這類藥物不能直接消滅癌細胞，而是激活針對癌細胞的免疫反應，讓免疫細胞成為殺死癌細胞的利器【1】。但是被激活的免疫細胞也會攻擊正常的細胞，導致一些自身免疫性的副作用，比如皮疹、腸炎、腹瀉、肝損害等。這些副作用發生率和嚴重程度都比較低，大多數患者可以耐受。

目前有哪些免疫治療方法可以用于肺癌呢？

1、免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑的作用原理。圖片來源：Thoracic cancer

免疫檢查點抑制劑是目前最常用也最有效的一類免疫治療藥物，它們主要作用于免疫系統中調節 T 淋巴細胞激活的分子，在腫瘤情況下則可以被癌細胞利用來逃避免疫監視【2】。目前已經批準上市用于肺癌治療的免疫檢查點抑制劑主要有CTLA-4單克隆抗體、PD-1和PD-L1單克隆抗體等。這些藥物可以單用或者聯合使用，根據不同的靶點和機制，產生不同程度的抗腫瘤效果。

2、過繼性細胞免疫治療

過繼性細胞免疫治療是指將來源于患者或供者體內具有抗腫瘤活性的免疫細胞，在體外進行激活、擴增或改造后再輸回患者體內，以達到清除腫瘤或增強機體免疫力的目的。過繼性細胞免疫治療主要包括腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）和T細胞受體修飾（TCR-T）兩種方法【3】。

腫瘤浸潤淋巴細胞的提取和制作流程。圖片來源：https://www.pharmcube.com/index/news/article/10805）

TILs是從腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞，它們已經對腫瘤抗原有了一定的識別和反應能力，經過體外擴增后再輸回患者體內，可以增強對腫瘤的殺傷作用【4】。

TILs有其天然優勢：首先，靶向性強，TIL不是單個T細胞克隆，包含針對多種腫瘤特異性抗原的T細胞，多靶點靶向腫瘤組織，治療后復發率低；其次，對實體瘤效果好、副作用小，TIL是人體本身存在的T細胞，沒有免疫原性，且對腫瘤的特異性強，靶向毒性??；最后，TILs細胞經過分離篩選后，加入IL-2（白細胞介素-2，是免疫系統中的一類細胞生長因子）進行培養，增加免疫細胞存活的幾率，最大限度地擴增免疫細胞。

TIL療法也有一定的缺陷，對樣本要求高，一般可以提取到淋巴細胞的新鮮腫瘤樣本難獲得，此外，具有抗腫瘤活性、增殖能力強的TIL細胞更難獲得。TIL是高度定制化的療法，現有操作程序成本高、耗時長。TIL也容易被腫瘤微環境抑制，發生功能耗竭。

TCR-T是指將人工合成的特定T細胞受體（TCR）基因轉染到患者自身T細胞中，使其能夠識別腫瘤細胞表面的抗原肽，從而發揮抗腫瘤效果【5】。

總之，過繼性細胞免疫治療的優點是可以持久地存在于體內，發揮長期的免疫記憶作用，但是也可能引起一些副作用，如細胞因子風暴和神經毒性等。

3、CAR-T細胞

CAR-T細胞是個明星，傳說中的120萬元一支的就是“它”，這種療法在肺癌治療能否發揮它神奇的功效，一舉把肺癌攻克呢？這個問題在臨床中我被問了無數次，再向大家解釋一下。

什么是CAR-T及制作流程。圖片來源：CAR-T細胞臨床試驗官網 http://www.aibbang.com/NewDetail.aspx?aid=591

所謂CAR-T細胞療法，就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。通俗一點，CAR-T細胞就是把病人的免疫T細胞在體外通過技術改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，把改造過的T細胞擴增后回輸給病人，達到識別、殺死癌細胞的治療效果【6】。T細胞的提取好解決，難就難在這個抗原，肺癌是實體腫瘤，不像血液病，血液病的所有細胞長得一模一樣，然而一個肺癌病人的一塊腫瘤，所有的細胞不是一個模子里刻出來的，他們部分長得一樣，部分長得不一樣，不一樣的地方就是他們表面的抗原。所以大家就可以理解了CAR-T療法在肺癌治療上一直存在個卡脖子的問題，療效嘛，就知道了。

CAR-T 細胞在血液腫瘤方面已取得了顯著的效果，關鍵是血液腫瘤是單克隆，所有細胞基本一致，沒有太大變化；而實體腫瘤則面臨著很多挑戰，首先是缺乏特異性和高表達的靶點抗原；其次是可能引起嚴重的毒副反應，如細胞因子風暴和神經毒性；再次是受到腫瘤微環境中多種因素的影響和抑制。

4、腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是一種利用腫瘤相關抗原（TAAs）或腫瘤細胞裂解物等刺激機體產生腫瘤特異性免疫應答的方法，既可以用于預防腫瘤的發生，也可以用于治療已有的腫瘤【7】。

腫瘤攻克的方向是疫苗。圖片來源：MIT Technology Review

腫瘤疫苗分為預防性和治療性兩大類，預防性腫瘤疫苗主要針對一些由病毒感染引起的腫瘤，如乙型肝炎疫苗和人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，它們可以在健康人群中注射，產生針對這些致癌病毒的免疫反應，從而降低肝癌和宮頸癌的發生率。

治療性腫瘤疫苗主要針對已有的腫瘤患者，通過注射含有特定抗原的物質，激活機體對抗癌細胞的免疫反應，從而達到治愈或緩解腫瘤的目的。目前已經有一些治療性腫瘤疫苗進入臨床試驗階段，如全細胞、多肽或蛋白、核酸等類型的腫瘤疫苗。腫瘤疫苗的優勢在于可以產生持久的免疫記憶效果，降低復發和轉移的風險，但是也存在著一些挑戰。

5、新興免疫治療方法

一些新興的免疫療法正在不斷探索中，主要包括尋找新的免疫檢查點或聯合使用不同的免疫檢查點抑制劑、開發新型的CAR-T細胞或TCR-T細胞、利用微生物或納米材料等增強免疫反應等，這些方法有望為肺癌患者帶來更多的治愈機會【8】。

總結一下肺癌免疫治療的原則：

免疫治療是肺癌治療的新希望，但也不是萬能的，不是每個患者都能從中獲益。需要根據患者的免疫微環境狀態、腫瘤特性、基因突變結果等因素進行個體化的選擇和調整。

（作者唐東方，系復旦大學附屬華東醫院胸外科主治醫師，ESTS member ship，杜克大學訪問學者，上海市醫師協會胸外科分會會員，主持國家自然科學基金和上海市浦江人才課題，主持在研臨床研究項目：腫瘤浸潤淋巴細胞治療晚期肺癌的臨床研究。）

參考文獻：

1. 楊森. 腫瘤免疫療法是如何幫助人類抗擊癌癥的. 健康忠告. 2020.

2. 溫玉琴. 研究發現治療肺癌的新免疫療法. 廣東藥科大學學報. 2018;34(2):1.

3. 譚思怡, 孟凡巖, 劉寶瑞. T淋巴細胞歸巢:實體腫瘤過繼性細胞治療的關鍵因素. 中國腫瘤生物治療雜志. 2021;28(2):6.

4. 任嘉慧, 周云喬, 高鵬翼, 張琪, 張秀軍, 王鐵山. 腫瘤浸潤淋巴細胞在實體瘤治療中的研究進展. 中國醫藥導刊. 2022;24(11):6.

5. 羅斌, 楚小鴿, 于盼, 田建輝. T細胞受體(TCR)組庫多樣性及其在肺癌防治中的應用進展. 細胞與分子免疫學雜志. 2022;38(10):5.

6. 王翔宇, 張彥明, 吳德沛. 雙靶點嵌合抗原受體T細胞免疫療法在血液腫瘤中的研究新進展. 國際輸血及血液學雜志. 2022;45(2):6.

7. 王艷梅, 陳坤, 曲春楓. 腫瘤疫苗的研究進展. 國際免疫學雜志. 2018;41(6):7.

8. 彭譯漫, 羅香夢, 陳婧瑤. 腫瘤微環境代謝的研究進展及免疫治療新策略. 四川大學學報（醫學版）. 2023;54(3):505.