·學(xué)術(shù)研究人員有必要開展與“新抗原導(dǎo)向療法+免疫增敏治療”相關(guān)的臨床試驗，以證實其療效并確定這些免疫干預(yù)措施的具體貢獻。此外，多新型抗癌療法均可能在治療期間或患者生存期間帶來心血管不良反應(yīng)，還有罕見腫瘤等問題，這些都值得不斷探索。

近日，《細胞》（Cell）雜志刊登了題為《The next big questions in cancer research》的論文，文中，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長樊嘉等九位全球權(quán)威專家闡述了他們所認為的未來幾年腫瘤治療中最值得優(yōu)先解決的問題。

樊嘉認為，在癌癥治療領(lǐng)域，免疫治療存在多方面、高度個性化的耐藥機制，而利用癌細胞固有的非自身特性（如新抗原）來增強特異性免疫反應(yīng)或能有助于克服耐藥性。學(xué)術(shù)研究人員有必要開展與“新抗原導(dǎo)向療法+免疫增敏治療”相關(guān)的臨床試驗，以證實其療效并確定這些免疫干預(yù)措施的具體貢獻。

同時，癌癥治療領(lǐng)域也需要不斷拓展。美國博德（Broad）研究所、丹娜法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的William R. Sellers教授表示，據(jù)估計，罕見腫瘤負擔約占所有癌癥診斷病例的20%-24%。目前，人們在了解罕見腫瘤、研發(fā)罕見腫瘤治療方法方面仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)，存在著病例報告互相孤立、新療法臨床試驗進展困難、臨床前研究受到限制等問題。“需要指出的是，許多罕見腫瘤都具有相對簡單的基因組特征，這意味著新的治療方法的面世可能會為患者帶來顯著的長期影響。”William R. Sellers說道。

免疫療法的差異性以及新抗原治療值得關(guān)注

澳大利亞彼得麥卡倫癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的Sherene Loi在文中表示，目前PD-1/PD-L1（一種癌癥治療靶點）單抗已成為早期三陰性乳腺癌患者的常規(guī)治療手段，但近期團隊在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，該類藥物可能導(dǎo)致女性癌癥患者過早絕經(jīng)、不孕。免疫檢查點抑制劑可增加卵巢內(nèi)免疫細胞浸潤，以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，從而導(dǎo)致卵母細胞儲備減少。如果這一發(fā)現(xiàn)在人類中得到驗證，這將會對育齡女性造成巨大影響。然而，“令人驚訝的是，在Ⅲ期臨床研究或常規(guī)處方中，我們很少有人會去專門評估新藥對長期生殖或生育造成的影響。”

因此，Sherene Loi認為，對于不同性別，或不同組織學(xué)特征的患者而言，他們免疫相關(guān)不良事件、免疫應(yīng)答水平是否存在差異仍有待充分闡明。此外，無論是癌癥的發(fā)病率、預(yù)后還是治療反應(yīng)都存在性別差異，但其潛在的分子機制仍遠未明了。因此，未來臨床試驗或標志物相關(guān)研究或應(yīng)考慮，將藥物（尤其是免疫檢查點抑制劑）的性別特異性短期/長期療效數(shù)據(jù)納入分析。隨著免疫靶向藥物治療下癌癥幸存者的數(shù)量持續(xù)上升，這些問題將變得越來越重要。

在免疫治療新療法方面，新抗原已逐漸受到關(guān)注。據(jù)悉，新抗原 （Neoantigens） 是腫瘤細胞因各種腫瘤特異性改變而產(chǎn)生的新形成的抗原，如基因組突變、RNA剪接失調(diào)、翻譯后修飾紊亂和整合的病毒開放讀碼框架等。它被認為是非自我的，并引發(fā)不受中樞和外周耐受影響的免疫反應(yīng)。

樊嘉認為，在癌癥治療領(lǐng)域，免疫療法（包括檢查點抑制劑）的面世，為癌癥患者帶來了新的治療希望，但是只有少部分患者接受免疫療法有效。免疫治療存在多方面、高度個性化的耐藥機制，而利用癌細胞固有的非自身特性（如新抗原）來增強特異性免疫反應(yīng)或能有助于克服耐藥性。

新抗原來源于但不限于癌細胞內(nèi)在改變，如SNV（單核苷酸變異）、Indels（插入缺失標記，指的是兩種親本中在全基因組中的差異）、融合和剪接變異體，是目前產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)最有前景的靶標。新抗原疫苗接種（如mRNA或多肽遞送）和工程化T細胞輸注（如KRASG12D TCR-T）可以刺激和擴增新抗原特異性T細胞，并最終導(dǎo)致識別和殺傷新抗原呈遞的癌細胞。同樣，通過聯(lián)合適當?shù)拿庖叽碳せ蚍敲庖卟呗裕ㄈ绶暖煛⒒熁蛉芰霾《局委煟┱T導(dǎo)免疫原性細胞死亡、產(chǎn)生原位疫苗新表位擴散，或有望增強患者的總體緩解率。

此前，有關(guān)新抗原的研究已有不少。2023年1月，四川大學(xué)華西醫(yī)院黃燦華教授等發(fā)表相關(guān)研究，介紹了新抗原的表征和臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究認為，與其他類型的腫瘤抗原（如睪丸癌抗原CTA、腫瘤相關(guān)抗原TAAs）相比，新抗原具有獨特的腫瘤特異性，和在正常組織中缺失的明顯優(yōu)勢，可以作為癌癥免疫療法的新興靶標，在腫瘤疫苗、青蒿素綜合療法、基于抗體的療法，以及免疫檢查點阻斷療法中發(fā)揮潛在作用。

樊嘉在文中寫道，學(xué)術(shù)研究人員有必要開展與“新抗原導(dǎo)向療法+免疫增敏治療”相關(guān)的臨床試驗，以證實其療效并確定這些免疫干預(yù)措施的具體貢獻。

探索更廣闊的腫瘤治療領(lǐng)域

在其他腫瘤治療方面，美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的Javid Moslehi教授認為，許多新型抗癌療法均可能在治療期間或患者生存期間帶來心血管不良反應(yīng)。例如，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者可能發(fā)生暴發(fā)性心肌炎。目前Javid Moslehi團隊創(chuàng)建了臨床前模型，并證實免疫檢查點對心臟產(chǎn)生了以前未被人們重視的作用。此外，團隊利用阿巴西普（一種通過重組脫氧核糖核酸技術(shù)產(chǎn)生的合成蛋白質(zhì)，屬于生物制劑）挽救了小鼠相關(guān)疾病表型，并通過早期臨床數(shù)據(jù)提示了心肌炎的有效治療策略。

對于罕見腫瘤，William R. Sellers表示，據(jù)估計，罕見腫瘤負擔約占所有癌癥診斷病例的20%-24%。目前，人們在了解罕見腫瘤、研發(fā)罕見腫瘤治療方法方面仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。首先，不同地區(qū)和醫(yī)療中心對患者、患者樣本和患者結(jié)局數(shù)據(jù)的訪問途徑各不相同，這導(dǎo)致了病例報告互相孤立，阻礙了臨床醫(yī)生對罕見腫瘤以及不同方法療效的了解。其次，目前針對罕見腫瘤開展及時和穩(wěn)健的新療法臨床試驗存在很大困難。最后，罕見腫瘤的臨床前研究嚴重受到限制，這包括：缺乏合適的癌細胞系、類器官或原代來源的異種移植模型，這些因素使得發(fā)現(xiàn)新的靶標或驗證治療假設(shè)極具挑戰(zhàn)性。“需要指出的是，許多罕見腫瘤都具有相對簡單的基因組特征，這意味著新的治療方法的面世可能會為患者帶來顯著的長期影響。”William R. Sellers說道。