【編者按】潮涌科創，澎湃開局。上海市經濟和信息化委員會、澎湃新聞聯合推出“上海新型產業體系重點領域大調研”，聚焦上海“3+6”產業體系、新賽道和未來產業的重點行業領域，鎖定船舶與海洋工程裝備、氫能汽車、機器人、智能工廠、新材料、智能終端、人工智能、元宇宙、數字經濟、生物醫藥等產業，深度調研上海產業高質量發展態勢和未來趨勢。

今年一季度，全球已有超過28筆對AI制藥公司的投資，平均投資額3800萬美元。在中國AI制藥版圖上，上海張江占據龍頭位置。到2025年，張江藥谷“AI智藥生態”有望集聚300家活躍機構、30個創新聯合體和30個賦能平臺，AI有望助力每年新增30條一類新藥管線。AI加速靶點和藥物發現的實力，已經有目共睹，真正的考驗還在臨床階段。

張江AI+醫藥產品版圖。

2023年初，當ChatGPT（美國OpenAI研發的聊天機器人程序，于2022年11月30日發布）風潮席卷全球時，AI制藥，即人工智能驅動的藥物研發，也站上了新的風口。

據AI咨詢機構Deep Pharma Intelligence統計，截至2022年12月，全球800家AI制藥公司的總投資額達到59.3億美金，9年間增長了27倍。而今年第一季度，已有超過28筆對AI制藥公司的投資，平均投資額為3800 萬美元。

在中國AI制藥版圖上，“老牌藥谷”上海張江占據著龍頭位置，從企業數量到管線規模都領先全國。張江集團據公開披露信息統計，目前全國共有99家企業涉及AI+醫藥領域，其中上海34家，張江企業以25家的數量在全國占比達25%；全國AI+醫藥產品在臨床前研究階段和臨床試驗階段的項目分別有83項和30項，而張江在全國占比分別為47%和40%。

2021年10月，在陳凱先、蔣華良、饒子和三位中國科學院院士的倡議下，張江AI新藥聯盟應運而生。到2025年，張江藥谷“AI智藥生態”有望集聚300家活躍機構、30個創新聯合體和30個賦能平臺，AI有望助力每年新增30條一類新藥管線（pipeline，指藥企一批正處開發階段的藥物，包括臨床前、臨床研究等）。

如今，AI加速靶點和藥物發現的實力，已經有目共睹，真正的考驗還在臨床階段。繼Exscientia公司停止開發全球首個AI設計進入臨床試驗的藥物之后，最新的壞消息是，另一家英國AI制藥頭部企業Benevolent AI近日宣布，一款用于治療特應性皮炎的候選藥物，在二期臨床試驗中未能達到次要療效終點。

未來哪一款AI輔助設計甚至從頭設計的藥物，能率先成功穿越二期臨床試驗的“死亡之谷”，只有時間能給出答案。但不可否認的是，隨著越來越多制藥企業向AI敞開懷抱，AI賦能藥物設計已然勢不可擋。

全國AI+醫藥企業地域分布。

AI制藥“迎難而上”

生物制藥行業長期流傳“雙十”規律，即從新藥研發開始到最終獲批上市需要平均耗時十年，投入成本約十億美元——許多行業報告估計的數字還要數倍于此。除了周期長、成本高，制藥還是一項高風險的事業，據業內估計，全球新藥研發的成功率僅在2%到15%之間。

新藥開發為什么這么難？一方面，人類蛋白質組中，難成藥靶點占了75%以上，常規靶點即將開發殆盡，賽道格外擁擠；另一方面，一款候選藥物必須綜合滿足多個維度的條件：溶解度、活性/選擇性、毒性、代謝、藥代動力/藥效以及可合成性。

至今，60%疾病無有效藥物，50%到70%的患者對重磅藥物無響應。大量臨床需求未被滿足，業界迫切需要新的藥物研發工具和范式，AI因此吸引了大量創業者和投資人的目光。

2012年之前，AI技術在藥物研發中的應用還處于早期探索階段，主要包括靶點識別、藥物分子設計、虛擬篩選等方面。此后五年時間里，隨著機器學習、深度學習等技術的日漸成熟，AI在藥物發現中應用的優勢日益擴大，應用范圍也擴展到了臨床試驗設計和預測、“老藥新用”（repurposing）優化設計等場景。

2017年被視為AI制藥產業化落地階段的起點。當年9月，美國AI制藥初創企業Atomwise宣布獲得4500萬美元的融資，成為AI制藥領域最大的一筆融資。AI制藥的標志性企業，如英國Exscientia、美國BenevolentAI，也在這一年相繼取得重要突破，利用AI開發的小分子候選藥物（小分子藥物主要是指化學合成藥物）開始涌現。

總部位于中國香港的英矽智能（Insilico Medicine）是全球首家探索使用生成性對抗網絡（GAN）和生成式強化學習（RL）人工智能技術進行藥物發現的公司，已成為AI制藥領域的領頭羊之一，主導藥物研發的上海研發中心就落戶張江。2021年2月，英矽智能宣布，全球首次利用人工智能發現具有全新靶點和新分子結構的候選藥物INS001-055，用于治療特發性肺纖維化。

從靶點發現到提名臨床前候選化合物，英矽智能僅花費了數百萬美元研發經費，耗時18個月，令業界矚目。2022年3月，該藥獲批在中國進入I期臨床試驗階段，這也是中國首個進入臨床的AI藥物。2023年1月，英矽智能發布I期臨床試驗積極的頂線數據。同年2月，英矽智能宣布該候選藥物獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）孤兒藥資格認證，即將啟動II期臨床試驗，為AI制藥前景注入更多想象。

澎湃科技訪談的多家張江企業表示，AI制藥并非橫空出世，而是傳統計算機輔助藥物設計（Computer Aided Drug Design，簡稱“CADD”）的延伸和進化。

“隨著深度學習技術的提高，AI制藥這個概念越來越多的被特別地提出來，原來其實很多地方已經在運用AI。”張江AI新藥研發聯盟輪值主席、美迪西創始人兼CEO陳春麟介紹，從早期隨機篩選候選藥物分子，到后來通過計算機模擬技術預測小分子化合物的理化性質，再到結構生物學興起后，基于對藥物與蛋白質間相互作用機制和結合位點特征的探索，藥物發現和優化過程開始變得更具有預測性和可控性。

“但這些都還只是點上面的變化。人類的經驗只能局限在某個領域，比如一個人很擅長合成某個序列的化合物，換個序列，經驗可能就不準了。”陳春麟說，美國化學家Christopher Lipinsk曾提出藥物設計的五項基本定律（“Rule of Five”），“現在AI可以綜合考慮這些多方面因素，這是AI帶來的最大的突破。因為數據庫變多了，雖然還不是最全面。”

深勢科技生物醫藥事業群副總裁范夢奇談到，AI可以加速分子虛擬篩選，幫助在更短的時間內篩選更大的化學空間，助力苗頭化合物的發現。同時，借助自由能微擾（FEP）算法，可以在先導化合物優化階段進一步加速。“比如在傳統范式下， 優化階段可能要設計并合成幾百個分子，等待數月的合成和生物實驗時間，現在設計好的分子可以先用FEP計算親和力，淘汰活性不夠的分子，最終只需合成活性靠前的進行生物實驗，就可以節省很多時間和成本。”

亞洲地區AI醫藥企業投資（截至2022年第四季度）。

重新定義“結構為王”

2018年12月，DeepMind（英國人工智能公司，2014年被谷歌收購）構建的蛋白質三維結構預測平臺AlphaFold，在CASP13比賽（國際蛋白質結構預測比賽）中展現了驚人實力，與實驗室解析的結構精度相當。不到兩年后，AlphaFold2再次刷新該領域的紀錄。2021年7月，DeepMind公開包含數百萬種已預測的蛋白質結構數據庫，供科學家和研究人員使用，成為AI for Science的重要里程碑。2022年7月底，DeepMind 再次宣布，AlphaFold DB 已從 100 萬個結構擴展到超過 2 億個結構，擴大超過 200 倍。

銳格醫藥首席科學官鐘聞歌指出，AI工具預測準確度與已知的蛋白質結構有很大關聯。對于藥物分子設計而言，蛋白質構象的動態特性尤為重要。“結合口袋的變化是個關鍵點，但變得越多、越是動態的蛋白質，AI工具的預測越具有不確定性。特定氨基酸殘基的微小偏差甚至結合口袋里有沒有水分子，可能對AI結構預測來說已經做得夠好了，但對獵藥人來說，卻是涉及到藥物是否有活性、能否成藥的差異。”

范夢奇同樣認為，目前AI預測的結構精度，離實際做藥的要求還有一定距離，尤其是在口袋附近，對預測的準確度要求更高，因而還需要結合動力學模擬等手段，對其進行進一步的精修。

2022年5月，深勢科技發布了一款基于分子三維結構的通用分子表征學習框架Uni-Mol，結合2億個小分子數據和300萬個蛋白口袋數據共同訓練。范夢奇稱，在這一預訓練模型基礎上，只需要再利用少量的數據進行微調，就可以達到遠超于以往模型的預測精度，目前Uni-Mol在15個公開測試集中的14項均奪得第一，分子表征能力很強。

深勢科技也成功把Uni-Mol應用在了例如材料設計等更多領域。“最近，我們對Uni-Mol的模型框架進行了大幅升級，推出了Uni-Mol+，并在國際權威學術競賽OGB-LSC的量子化學性質預測上獲得了榜首。未來它將助力深勢科技Hermite?藥物計算設計平臺計算更為精準。”范夢奇說。

據其介紹，傳統CADD往往是基于傳統的分子動力學（MD）采樣，模擬動態過程，但在計算一個較大的蛋白體系時，很難捕捉完整的構象變化。深勢科技打造的RiDYMO? 強化動力學平臺，用AI捕捉蛋白質動力學變化，探索完整的構象空間，可以賦能蛋白質功能研究以及別構/變構體系，找到候選藥物分子。

他舉例說，公司有一條腫瘤治療的自研管線，利用了強化動力學方法發現苗頭化合物，“這個靶點是一種固有無序蛋白（IDP），在人體內缺乏穩定的三維構象，以往傳統的CADD方法對這類蛋白無法有效描述，更無從談起理性的從頭開發。”

“我們不強調研發時間多快，而是真正聚焦于項目本身的立項邏輯，尤其對一些潛力巨大但還未成藥的難成藥靶點，拼趕的并不是時間。當你看到一些別人還沒看到的東西，先去開發到一定階段，再去尋找合作，也是非常好的方式。”

而在鐘聞歌看來，“AIDD（AI Drug Discovery），在創新藥研發的很多環節發揮著很大的作用，但它的全面實現可能還需要很長時間。”

“結構生物學是銳格醫藥的‘基因’。”鐘聞歌表示，銳格醫藥定位為“植根中國、全球布局”的創新藥企，選擇兩條腿走路，一是利用自主研發的rCARD?平臺，借助計算生物學、結構生物學、計算化學等工具，進行復雜的計算機建模；二是直接解析蛋白質結構。目前銳格醫藥已與中科院上海藥物所以及維亞和水木未來等業內頂級的結構生物學團隊合作解析了近百個蛋白質復合物結構，其中包括5個冷凍電鏡結構。

“我們銳格自主創建的rCARD?平臺，在內部技術層面已經得到驗證。”鐘聞歌介紹，通過人機結合、干濕試驗結合，銳格醫藥花了十個月發現高活性高選擇性的候選藥物RGT-419B分子，實現了CDK4/2/6抑制劑開發中選擇性活性的復雜平衡。目前RGT-419B中美一期臨床試驗正在進行中。

“我們的態度是擁抱技術，擁抱未來。”鐘聞歌說，銳格醫藥在兩方面發力，一是將過去CADD的被動輔助思維轉化為主動思維，由信息和計算指導分子優化設計；二是積極采用現有的好用的人工智能算法并和世界一流的人工智能團隊合作開發全新的方法。“我們不是純粹為了技術而技術，做任何事都以創新藥的研發為目標。”

國內AI醫藥市場規模和空間預測。

AI祛魅，行業回歸理性

“此前有一批大大小小爭先布局AI賽道的公司，如雨后春筍勢頭迅猛，但最終并未交付出讓市場滿意的結果，也就是與現有CADD差別不多。”羅氏中國加速器負責人唐秋嵩回憶。

“現在什么都冠了AI，包括細胞治療也冠AI，我認為有點夸張了。現在也說AI能夠設計抗體、蛋白質、RNA等等，實際上目前來說我認為最成功的還是小分子藥物設計。”陳春麟認為，小分子化合物歷經百年研究發展，擁有大量的文獻記錄和方法積累，能為AI學習提供厚實的基礎。因此AI最容易實現突破的領域，就是分析合成小分子化合物，預測藥物進入人體的毒性作用。

美迪西是一家積極擁抱AI技術的CRO公司，據公司內部統計，在不同的案例中，加入AI確實能提高藥物設計的速度和有效性，從而提升醫藥研發的效率。不過，陳春麟對于AI制藥仍抱以理性和謹慎樂觀的態度。

他坦言，AI藥物設計不是萬能的，目前還無法脫離人的共同參與，“有時計算機設計出來的分子，合成反而困難，甚至是難以逾越的障礙，比如某些共價鍵沒法合成出來。盡管出現這個情況的概率比較小，但這也說明藥物研發不能完全交給AI主導。”

“藥物研發是一個不斷試錯的過程，無論是基于AI平臺還是基于傳統實驗的藥物研發，都需要在多次測試的基礎上不斷分析迭代，才能篩選出最優化合物。因此AI技術與傳統CRO可以說是在互惠共生、融合促進中共同催化藥物研發在速度、難度、廣度上取得突破。”

陳春麟笑稱，自己當初想要推動張江AI制藥聯盟，正是因為CRO公司在AI制藥生態圈里也有重要的一席之地：很多AI技術公司沒有濕實驗室，會選擇與CRO公司開展實驗合作，對算法進行驗證；同時CRO公司也會付費使用AI計算平臺端口，幫助自身的新藥研發。

“AI慢慢就變成工具，我自己不需要再去建平臺，我可以用這家的產品，也可以用另一家的。可以說，AI促使了多種新型合作模式的出現，不僅能讓整個醫藥研發的行業更加繁榮，也能促進各家公司加強合作。”陳春麟介紹，美迪西與德睿智藥、英矽智能等AI公司都有合作，共同推動醫藥研發技術迭代，為人類健康事業添磚加瓦。

范夢奇也指出，“傳統藥企現在越來越擁抱AI，明顯感覺到它們在布局這方面的人才和能力。另一方面，大家看待AI更理性，之前可能覺得AI可以直接生成分子、上到臨床、最終變成上市的藥物，現在大家漸漸把AI工具化，也更清楚AI還不能做什么，反而能夠更好地擁抱AI，這是一個祛魅的過程。”

他認為，AI制藥的發展階段可以與自動駕駛類比，“現在是AI輔助人類藥物發現，替代一部分人工時間，也減少一部分搜索空間，到最終階段，可以由AI直接推薦出好的藥物分子，“這在將來是肯定會發生的，但是到這一天還有非常多路要走。”

國內AI+醫藥產品臨床開發進展。

合作生態逐步成熟

從2016年開始，AI制藥公司逐漸演化出三種主要的商業模式：AI+Saas（軟件運營服務），AI+CRO（醫藥研發外包服務），AI+Biotech（創新藥企）。

據范夢奇觀察，近年來，AI制藥行業定位更多元化，越來越垂直和深入到細分領域中解決實際問題，思考也在迭代。企業也開始更清楚AI在各環節可以發揮的作用和自身戰略定位，因而在特定的研發階段里，可以跟不同的公司和工具合作、協同，“這種模式越來越多，合作也越來越輕松，而不是希望一家公司把所有都做全了。”

唐秋嵩也有類似感受。羅氏全球先后與若干家AI制藥公司建立了合作，而在中國本土，羅氏中國加速器成員企業中，目前已有兩家AI制藥企業，分別聚焦于抗體結構預測、劑型篩選和優化，“這些優秀的初創企業的共同特點在于，針對新藥研發中的某個特定場景，有其獨到見解，清晰地知道要解決的問題是什么。”

“很多AI制藥公司都想組建自研管線，并且這些公司也很清楚AI只占藥物研發鏈條中很小一部分，絕大部分的工作仍舊需要在動物實驗和臨床試驗中進行驗證。AI公司渴望在短時間里在藥物研發能力上對標已在這一領域深耕多年的大型跨國藥企，還有很長的一段路要走。”唐秋嵩認為，也有一些投資人希望AI制藥公司成為人工智能計算平臺或解決方案的提供商，這是一個比較容易理解也相對短頻快的商業模式，類似于CRO的角色。

而在英矽智能聯合CEO任峰看來，英矽智能的多元發展，得到了合作伙伴的促動和激發。2014年成立早期，英矽智能專注于靶點發現和化合物設計等局部的AI+Saas服務，后來在與大型藥企合作的過程中，發現僅僅提供這樣的服務不僅難以評估商業價值，且無法有力回應合作伙伴對平臺有效性的質疑。

在合作伙伴的建議下，英矽智能一方面將服務向后延伸，形成端到端的早期藥物發現，另一方面在內部推進自研管線驗證平臺的有效性和高效性。目前，英矽智能已成為一家人工智能與藥物研發并重的AI制藥公司，以人工智能高線賦能管線推進，以管線里程碑驗證人工智能平臺的有效性。

至今，全球前20大制藥公司中有11家授權引進了英矽智能的人工智能藥物研發平臺。2022年1月，英矽智能與復星醫藥達成首付款1300萬美元的戰略合作，為當時國內已披露的首付款最高的訂單。當年11月，英矽智能再次刷新記錄，與賽諾菲達成合作，預付款和靶點提名費用不超過2150萬美元，里程碑總額最高可達12億美元。這些都被外界視為AI制藥獲得行業認可的標志。

陳春麟表示，目前藥企與AI公司簽訂合同，仍有一定比例會失敗，或者終止項目，因為有的AI平臺不如預期設計得那么快那么好，以至于有企業試水后認為“和原來差不多，干嘛要花這個錢”，“AI只是一種技術，一個演進預測而已，使用AI技術能節省早期藥物研發的時間和金錢，但要深入預測藥物進入體內的毒性藥效等情況，還得通過傳統醫藥研發的手段，用實實在在的實驗來證明。”

在范夢奇看來，對行業最大的挑戰仍是生物科研層面本身的不確定，對靶點機理和疾病機制的研究不足，“這也是我們與科研院所選擇合作的原因，我們做工具就是為了解放生物醫藥工作的生產力。讓人類把時間投入到機器和AI解決不了的地方，真正在生物機理研究上發揮更大的思考。”

全球50家代表性AI制藥企業。

期待標準化與數據共享

數據、算法、算力，是AI的三大核心要素。唐秋嵩認為，評估一家AI制藥公司，主要依據這三個方面：一是是否有足夠大規模且質量較高的數據；二是算法能否產生出新的知識或結果；三是算力是否足夠強大，需要比傳統的CADD快很多。

“AI公司之間的競爭正在慢慢從算法競爭過渡到數據競爭。”任峰表示，由于部分疾病的科研成果有限，數據量不夠，也會導致算法的準確性不高，因此英矽智能也建立了智能化機器人濕實驗室，計劃針對特定需求的疾病類型，開展細胞和動物實驗。這個過程將產生一系列數據，供AI平臺分析，有望從中能找到一些全新的生物學靶點。目前計劃率先開展的領域包括衰老以及尚沒有有效藥物治療的特定癌種。“我們希望獲得這些專屬的數據后，我們能夠在這個領域里占據一個領先的位置。”

在自動化實驗室布局方面走在前列的還有晶泰科技。2020年9月，它曾以3.188億美元C輪融資創下全球AI制藥融資額最高記錄。2022世界人工智能大會上，晶泰科技宣布上海總部將落址張江集成創新園，正在建設全球規模最大的醫藥研發類自動化實驗室工站集群，助力張江打造醫療+機器人世界級產業集成創新區。

晶泰科技自動化實驗室的重要意義在于，產生的大量標準化數據，將持續反饋給智能模型，加速迭代。“自動化實驗有望解決AI藥物研發的數據短板問題，有助于提升整體研發流程的效率和成功率。”晶泰科技聯合創始人、CEO馬健曾表示。

鐘聞歌則將目光拉長到了臨床試驗開展階段，項目會產生很多生物大信息數據，比如單細胞數據、耐藥性數據，如果能通過合作找到更多大數據，加上內部濕實驗驗證，將會帶來許多藥物聯用的機會，在臨床開發中會有很重要的指導意義。

他看好張江AI制藥生態圈在生物信息學上的挖掘，“通過合作，從臨床需求出發加深生物學理解，才會導向成功的藥物研發，未來在大分子和小分子上都可能有所突破。此外，通過人工智能找到合適的病人設計正確的臨床試驗，也會有更多成功例子出現。”

機器學習的前提是有足夠的高質量數據，這正是大型跨國藥企的優勢所在。“如果將所有藥企的試驗數據都開源在一個第三方平臺上，大家都可以去分析，或許在一定程度上能夠帶來一些新發現，可惜因現實因素，暫時無法實現。”唐秋嵩表示，藥企積累的海量研發和臨床數據，一般不會開放給外部，因此在現在這個謀求創新的時代，藥企會更傾向于與已經有一定優勢的AI平臺合作，分析自己的數據，“不過AI制藥公司當然也不希望只做成一家軟件公司，我們已經看到了許多新穎的合作模式。”

由于在GPCR結構生物學領域的專業吻合度，以及同在張江的地理上的便利性，銳格醫藥和上海科技大學、中科院上海藥物所等機構聯合開發相關的創新項目。比如在和上科大的合作中，他們共同開發了利用AI快速分析小分子的最低能量三維構象的方法。

“AI工具使用的人越多，有反饋數據，也越能優化和迭代。”鐘博士表示，希望有一個大家可以數據共享的平臺，在那個平臺上將特定的AI方法不斷優化迭代。但這樣的平臺，除了對各公司數據共享機制和開放度的巨大挑戰外，也涉及到數據規范化的問題，“比如說，每個公司的數據雖然是同一個靶點，但生物測試的條件和細節不同，如何標準化，也是一個很棘手的問題。”

“傳統的微觀尺度設計，在沒有好的軟件之前，大家都是在試錯，盲目性很強。計算工具的到來就是為了讓你至少有一個更清晰的研發方向。”范夢奇也認為，數據問題涉及到生產關系的變革，AI公司所做的是提升對數據的處理方式，而數據的量和質本身更多應是生態型的總體建設，無法靠單一的公司去完成。

在這方面，國外已有先例可供參考：MELLODDY（Machine Learning Ledger Orchestration for Drug Discovery），是一個由歐盟資助的跨國合作項目，創建于2020年9月，主要成員包括來自歐洲8個國家的10個大學和7家生物制藥公司。項目建立了專用區塊鏈，使得不同機構間的數據可以無縫集成，為機器學習算法提供更大的數據集，從而提高藥物研發的效率和準確性。

成員機構通過平臺共享和整合數據，并利用平臺提供的機器學習算法，發現新的藥物靶點和化合物。去年11月，十家大型跨國藥企同意通過MELLODDY平臺訓練藥物發現預測模型，初步研究證明，該“協作”模型優于制藥商的獨立AI模型。

陳春麟正希望由政府牽頭、創新模式，推動AI新藥聯盟內部互相共享數據。他建議，國家可以以課題驅動，比如設立一個集體攻關項目，按照一定標準評估各個公司最適合參與哪個環節，分配經費資源，政府也可以適當以購買形式支持數據共享。

據其介紹，在上海市經濟和信息化委員會牽頭下，張江AI新藥聯盟正在討論建立AI行業標準。他建議可以參考“生產質量管理規范”（GMP）中的要素，如人、機、料、法，對AI制藥確定一套評估標準和配套的操作規程。各企業可以比較各自不同靶點的優勢，重新思考梳理業務管線布局。

與此同時，未來AI真正成熟后，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）也可以在審評中參考AI做出的預測，評估藥物進入人體的作用，減少臨床試驗資源浪費。