47歲的陳先生體檢時在當地醫院發現腫瘤標志物CEA升高，做了腸鏡明確是腺癌，而且拍了CT發現肝臟有轉移。他就非常緊張，跑到上海來看病。陳先生在來門診之前，已經在網上查了很多資料，自己看得似懂非懂，他知道得先化療，但好像最近有個免疫治療的“神藥”？是不是用了這個藥，自己的病就能好？

像陳先生這樣的患者，我們在腫瘤綜合科門診遇到許多，但是在門診有限的時間無法給出十分具體的解釋。所以，到底什么是免疫治療？

免疫治療是一種新型的治療方式，它通過調節人體免疫系統來抵御和攻擊癌細胞。近年來，隨著技術的不斷發展和研究的不斷深入，免疫治療已經成為癌癥治療的重要手段之一，被廣泛應用于臨床實踐中。

癌癥是一種嚴重的疾病，其病因復雜，治療也十分困難。免疫治療與傳統治療方式放化療不同，它能夠減少對健康細胞的損傷，同時避免癌細胞耐藥。免疫系統是人體自身的一種重要防御系統，它能夠識別并攻擊入侵的病原體和異常細胞。

但是，在癌癥的發展過程中，腫瘤細胞會產生一些抑制免疫反應的因子，從而阻礙免疫系統的作用。免疫治療的目的就是通過增強或者激活免疫系統，使其能夠攻擊癌細胞。

免疫治療的兩種方式

目前，免疫治療主要包括細胞免疫治療和分子免疫治療兩種方式。

一種方式就是細胞免疫治療，它是通過激活和增強患者自身的免疫系統來攻擊癌細胞。其中最常見的治療方式是采用T細胞和NK細胞。T細胞能夠直接攻擊腫瘤細胞，而NK細胞則可以殺死未能被T細胞識別的腫瘤細胞，這些免疫細胞可以通過不同的方式進行治療。例如CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）療法已經被證明對多種癌癥有效，包括淋巴瘤、白血病等。

另一種方式叫分子免疫治療，分子免疫治療則是利用免疫分子來激活免疫系統，使其能夠攻擊癌細胞。其中最常見的分子免疫治療方式包括抗體療法和細胞因子療法。其中目前最常見的PD-1、PD-L1免疫檢查點抑制劑就屬于此類。

很多患者疑問，他們網上查到的PD-1、PD-L1藥物，這到底是什么藥？事實上，PD-1和PD-L1分別是一種蛋白質的名稱，它們分別存在于人體的T細胞和癌細胞表面，是控制T細胞免疫應答的關鍵分子。

PD-1和PD-L1藥物的作用是抑制這兩種蛋白質的相互作用，從而防止癌細胞利用PD-L1欺騙免疫系統，使癌細胞免遭免疫系統攻擊。通過抑制PD-1和PD-L1的相互作用，這些藥物能夠增強T細胞對癌細胞的攻擊能力，從而起到治療癌癥的效果。

PD-1和PD-L1藥物在臨床上已經被廣泛應用于多種癌癥的治療中，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、頭頸癌等。這些藥物的應用通常是在其他治療方法無效或者不適用的情況下，或者是作為一線治療的選擇之一。

PD-1和PD-L1藥物的臨床應用

PD-1和PD-L1藥物針對的是癌細胞和免疫系統之間的相互作用關系，因此具有較強的靶向性。相較于傳統化療、放療等治療方法，PD-1和PD-L1藥物對正常細胞的影響更小，副作用更少。

臨床試驗數據顯示，PD-1和PD-L1藥物能夠有效地抑制癌細胞生長和擴散，同時增強患者自身免疫系統的攻擊能力，使一些癌癥患者的生存期得到明顯延長。PD-1和PD-L1藥物通常是通過靜脈注射的方式給予患者，治療過程相對簡單，患者的身體負擔較小。同時，這些藥物的治療效果也較為持久，能夠使患者的生存期得到長期延長。

此外，PD-1和PD-L1藥物具有較強的個性化治療優勢，醫生可以根據患者的個體情況、腫瘤類型和治療反應等因素制定個性化的治療方案，以達到最佳的治療效果。PD-1和PD-L1藥物通常與其他治療方法（如化療、放療、手術等）結合使用，能夠進一步提高治療效果，同時減少其他治療方法對正常細胞的影響。

舉例來說，對于晚期黑色素瘤，PD-1抑制劑nivolumab的一項隨機對照臨床試驗表明，使用nivolumab治療的患者在生存期中位數方面比使用化療藥物dacarbazine的患者有顯著的優勢(11.5個月對比6.9個月)。對于晚期非小細胞肺癌，pembrolizumab的一項隨機對照臨床試驗表明，使用pembrolizumab治療的PD-L1陽性患者在總生存期中位數方面比使用化療藥物的患者有顯著的優勢(30.0個月對比13.6個月)。

這些臨床試驗的數據表明，免疫治療對于一些晚期癌癥患者具有顯著的療效，并且相較于傳統化療等治療方式，免疫治療能夠提供更長的生存期、更好的生存質量和更小的副作用風險。

并非萬能的治療方法

目前已經開發出眾多的預測標志物，檢測陽性的病人，接受PD-1抗體治療，有效率較高；而檢測陰性的病人，有效率就比較低。如：PD-L1表達、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測、TIL檢測、甚至腸道菌群分析等。

PD-L1是最重要的免疫檢查點蛋白之一。當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。PD-L1表達越高，那么治療有效的機會就將大大增加。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等患者建議測這個指標。根據非小細胞肺癌的臨床實驗結果，如果腫瘤組織以及腫瘤周圍組織的PD-L1表達率＞1%，使用PD-1抗體的療效就會明顯增加，如果PD-L1的表達率超過50%，預示PD-1抗體的療效會很顯著。

TMB（tumor mutational burden），全稱是“腫瘤基因突變負荷”，說白了，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產生更多的異常的蛋白質；這些異常的蛋白質，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。TMB檢測主要用于肺癌和黑色素瘤等腫瘤。

MSI （microsatellite instability）是微衛星不穩定，MMR（mismatch repair）是指基因錯配修復功能。目前的研究發現，這兩個指標可能更適合對PD-1抗體用于消化道腫瘤治療療效的預測。約15%的結直腸癌是經由MSI途徑引發的。研究共識認為，如果腫瘤組織中微衛星處于高度不穩定的狀態，即MSI-H，或者MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）使用PD-1抗體的有效率會明顯高于微衛星不穩定性低的狀態（MSI-L）、微衛星穩定的狀態（MSS）和錯配修復功能完整（pMMR）。

所以像前述陳先生這樣結腸癌的患者，我們會建議做MSI和MMR的檢測，來決定下一步的治療。

其實目前沒有任何一種治療能夠100%保證治愈腫瘤。免疫治療同樣如此，仍然存在一些缺點和限制。

PD-1和PD-L1藥物也并非萬能的治療方法，其對不同類型、不同階段的癌癥也有不同的療效，且患者個體差異也會影響藥物的治療效果。因此，醫生需要根據患者的具體情況和治療反應，制定個性化的治療方案，以達到最佳的治療效果。

PD-1和PD-L1免疫治療在不同的患者中表現出了不同的療效，有些患者對這種治療并不敏感。因此，在應用PD-1和PD-L1藥物進行治療時，需要對患者進行充分的篩選，以確保患者可以獲得最大的療效。

即使某些患者對PD-1和PD-L1免疫治療顯示出積極的反應，但在治療過程中可能會出現治療失效的情況。這主要是由于腫瘤細胞會通過不同的途徑來逃避免疫攻擊，從而導致治療效果的降低或失效。

PD-1和PD-L1免疫治療還可能出現免疫反應性毒性反應。PD-1和PD-L1免疫治療可以刺激免疫系統來攻擊癌細胞，但同時也會刺激免疫系統攻擊健康細胞，從而導致免疫反應性毒性反應的發生。這種毒性反應可以影響身體的各個器官，包括肝臟、腎臟、肺部等，導致一些嚴重的副作用，如肝功能異常、肺炎、甲狀腺功能異常等。

治療費用較高也讓很多患者不得不放棄免疫治療。PD-1和PD-L1免疫治療需要進行大量的研究和臨床試驗，因此其治療成本較高，會給一些患者帶來經濟上的壓力。

需要注意的是，這些缺點和限制并不意味著PD-1和PD-L1免疫治療沒有應用價值，而是需要在治療過程中對患者進行更加細致的監測和管理，以確保患者可以獲得最大的療效同時最小化副作用的發生。

接受免疫治療是否還需要化療？

像陳先生這樣的患者會疑問，是不是用了免疫治療就不用化療了呢？

免疫治療、放化療和靶向治療都是常用的癌癥治療方法。這些治療方法可以單獨使用，也可以結合使用，以達到更好的治療效果。

放化療和免疫治療的結合可以產生協同作用，提高治療效果。放化療可以破壞腫瘤細胞，釋放出抗原，激活免疫系統，增強免疫治療的效果。此外，放化療還可以減少腫瘤細胞對免疫治療的抵抗性，提高免疫治療的成功率。

靶向治療和免疫治療的結合也可以產生協同作用，提高治療效果。靶向治療可以抑制腫瘤細胞的生長和擴散，減少腫瘤細胞對免疫治療的抵抗性，增強免疫治療的效果。此外，靶向治療還可以增加腫瘤細胞表面的抗原表達，增強免疫治療的靶向性。

一些晚期腫瘤的患者、一般身體情況較差的患者可以考慮單獨使用免疫治療，而慢性淋巴細胞白血病和霍奇金淋巴瘤等，免疫治療也可以作為單獨的治療方案使用。

需要注意的是，不同的癌癥類型和不同的治療方案可能需要不同的結合治療策略。因此，治療方案的制定需要根據患者的具體情況和病情來決定。比如像陳先生這樣的情況，是可以考慮免疫治療和化療結合使用的。

當使用免疫治療時，有什么要注意的嗎？

1.接受詳細的檢查和評估：在接受免疫治療之前，病人需要接受詳細的身體檢查和評估，以確定病人是否適合接受這種治療，同時也需要對可能出現的副作用進行評估和管理。

2.定期進行治療監測：免疫治療可能會出現一些不良反應，因此病人需要定期進行治療監測，包括監測免疫反應性毒性反應的發生和腫瘤的療效。

3.避免某些食物和藥物：在接受免疫治療期間，病人需要避免某些食物和藥物，包括一些可能會影響免疫系統的藥物，如類固醇等，以避免影響治療的療效。

4.避免感染：免疫治療可能會降低免疫系統的功能，從而增加感染的風險。因此，在接受治療期間，病人需要避免接觸感染源和增強個人衛生習慣，以減少感染的風險。

不得不說，免疫治療是近年來癌癥治療領域的一大突破，已經被證明對多種癌癥類型有效，尤其是黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌和頭頸部鱗狀細胞癌等。目前已經有多個PD-1和PD-L1抑制劑被批準用于臨床治療，并且不斷有新的藥物正在研發和試驗中。此外，隨著我們對免疫系統的理解不斷深入，我們希望未來的免疫治療將變得更加精準和有效。

但總的來說，免疫治療有望成為未來癌癥治療的重要手段之一。不過，仍需進一步研究和臨床驗證，以確定其最佳使用場景和治療效果。

(作者朱衍菲，系復旦大學附屬華東醫院主治醫師、博士)

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