當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的功能預(yù)測與設(shè)計遇上人工智能（AI）工具，將在生命科學(xué)領(lǐng)域掀起驚濤駭浪。據(jù)最新一期《科學(xué)》（Science）雜志報道，伴隨著AI工具的推廣應(yīng)用，蛋白質(zhì)設(shè)計的又一項革命性突破成為現(xiàn)實：利用強(qiáng)化學(xué)習(xí)，“自上而下”（top-down）設(shè)計蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這套顛覆了傳統(tǒng)方案的全新突破不僅可能為我們帶來更有效的疫苗及藥物，還有望引領(lǐng)蛋白質(zhì)設(shè)計的全新時代。

從“自下而上”走到了“自上而下”

當(dāng)下社會，生命科學(xué)界對于蛋白質(zhì)的設(shè)計主要采用“自下而上”（botton-up）的思路：首先，蛋白質(zhì)由單體形成對稱的寡聚體；然后，再組裝形成具有特定結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這套方案在新冠疫苗的設(shè)計中發(fā)揮了重要的作用。但是，這個思路也存在著明顯的缺陷，AI只能依據(jù)已有的寡聚體元件來搭建最終的蛋白質(zhì)復(fù)合物，而無法從全局直接優(yōu)化整個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的性質(zhì)。

針對現(xiàn)行思路上出現(xiàn)的問題，研究團(tuán)隊采用了“自上而下”的強(qiáng)化學(xué)習(xí)方案，使用蒙特卡洛樹搜索算法來生成蛋白質(zhì)復(fù)合物；直接根據(jù)預(yù)想的結(jié)構(gòu)特性來優(yōu)化蛋白質(zhì)片段，進(jìn)而構(gòu)建單體亞基。這有效地達(dá)成了從全局對整個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行直接優(yōu)化的目標(biāo)效果。

蛋白質(zhì)功能預(yù)測與設(shè)計的發(fā)展歷程

在AI工具AlphaFold橫空出世之前，涉及蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測，對于科學(xué)界來說，都是遙不可及的夢想。而伴隨著人工智能的發(fā)展和AI工具的應(yīng)用，蛋白質(zhì)的功能預(yù)測和設(shè)計率先取得了突破性的進(jìn)展：

首先，研究團(tuán)隊開發(fā)出了預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合結(jié)構(gòu)的RosettaFolda工具；隨后，團(tuán)隊又在此基礎(chǔ)上，開發(fā)了從頭設(shè)計蛋白質(zhì)的全新方法，將時間長度從“月”縮短到“秒”；隨后，研究團(tuán)隊還成功定制了具有特定特征的全新蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；直到現(xiàn)在，“自上而下”的強(qiáng)化學(xué)習(xí)方案徹底顛覆了蛋白質(zhì)的設(shè)計。

當(dāng)前，研究團(tuán)隊專注于設(shè)計由大量蛋白質(zhì)分子組成的納米級結(jié)構(gòu)。電子顯微鏡觀測證實，AI設(shè)計的大量蛋白質(zhì)納米結(jié)構(gòu)都能在實驗室中生成，并且原子處在正確的位置上，實現(xiàn)了精確設(shè)計。

如果該方法應(yīng)用于正確的研究問題，將加速多個科學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展。尤其伴隨著準(zhǔn)確性的提高，該策略在糖尿病、腦部損傷、中風(fēng)等心血管疾病的治療中將發(fā)揮巨大的潛力。此外，這項技術(shù)或許還有望用于調(diào)控細(xì)胞發(fā)育與衰老過程。

不久的未來，我們將看到基于這項全新設(shè)計思路的藥物或疫苗造福患者。