·如今我們看到mRNA癌癥疫苗在早期臨床試驗里有積極效果，關注點往往在mRNA技術。mRNA癌癥疫苗能發展起來，一大背景是基于二代測序的生物信息學、腫瘤精準醫學的發展。癌癥疫苗也不是單打獨斗，而是和其它免疫治療聯合，最突出的是和PD-1或PD-L1單抗聯合。

mRNA癌癥疫苗不僅是mRNA藥物，更是一種免疫治療。

差不多三年前，mRNA疫苗在制藥業領域還是從未被驗證可行的旁門左道。當時，mRNA技術乃至mRNA疫苗的主打方向都不是傳染病治療，而是癌癥治療。只是癌癥疫苗本身多年未有突破，兩個未得到證實的概念湊在一起，實在讓人不敢說有多大信心。

隨著mRNA新冠疫苗大獲成功，mRNA技術不再是虛無縹緲的空中樓閣，被證實是非常高效的藥物遞送平臺。憑借mRNA技術的支持，癌癥疫苗也成了萬眾矚目的焦點。很多人都在思考：mRNA疫苗的下一站，是不是通過癌癥疫苗攻克癌癥？

本周是全國腫瘤防治宣傳周（4月15日-21日），在近日舉行的2023年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，美國藥企Moderna（莫德納）與默沙東（MSD）又公布了合作的癌癥疫苗中期臨床試驗的積極結果，宣布將進行三期臨床試驗。

癌癥疫苗是什么？它離進入實用還有多遠？我們就來聊聊這些話題。

此疫苗非彼疫苗

當民眾再度聽到現在要做mRNA腫瘤疫苗時，很多人都在想：如果做成了，是不是打了這種疫苗就不會得癌癥了？是不是癌癥要被我們消滅了？

這其實是常見的傳染病疫苗給我們帶來的誤會。在傳染病——也是當下疫苗最主要的應用場景，疫苗的作用是誘導我們產生針對某個病原體的免疫反應，憑借這種免疫反應以及隨之而來的免疫記憶，當人體遇到病原體時就能及時應對，免于疾病?？梢?，疫苗在這里是疾病預防性質的。

世界上也確實有能預防癌癥的疫苗，例如HPV疫苗、乙肝疫苗，它們都能通過阻斷能引起特定癌癥的病原體感染，來預防某些癌癥的發生。但這不是如今備受關注的癌癥疫苗想做的事情。

癌癥的形成機理是細胞因基因變異成為不受控制、不斷分裂的癌細胞，即癌變。雖然有少數病原體如HPV、乙肝病毒等可以導致特定的細胞被感染后發生癌變，可絕大多數癌癥背后沒有明確的病原體。癌細胞的源頭是人體的健康細胞，屬于“自己人”，自然無法通過接種某個疫苗來阻斷癌變的發生。

但是，如果我們把注意力放在疫苗的作用機理上——刺激免疫反應，那么這種作用機理理論上是可以用于殺死癌細胞的。不管癌細胞的源頭是多么健康的細胞，癌變之后與健康細胞就不再相同。而免疫系統最大的特點就是能區分“同”與“不同”。屬于自己人的細胞——“同類”，免疫系統會熟視無睹；而“非同類”，則會被免疫系統攻擊。

實際上癌細胞要存活下來，真正形成癌癥，很重要的一步就是做到免疫逃逸，擺脫免疫系統的盤查。理論上人體內每天可能都有不少細胞因各種原因發生DNA損傷、變異，在往“癌變”的路上邁進?？山^大部分都會被免疫系統察覺，消滅在“苗頭”階段，讓癌癥的發生率遠遠低于細胞出現變異的概率。

不過百密終有一疏，即便有完善的免疫系統，也會出現擺脫免疫監控，成功做大的癌癥?？墒牵庖呦到y也不是一成不變的頑固派，免疫反應是可以去誘導、改變的。既然癌細胞與健康細胞不同，基于免疫學原理，理論上我們就能刺激人體免疫系統，讓免疫細胞學會識別這些癌細胞，從而讓免疫細胞去殺死癌細胞。

疫苗恰恰是一種刺激免疫系統的工具。于是，理論上我們可以利用疫苗來“教育”“誘導”免疫系統，某位患者的癌細胞有什么特征，讓免疫細胞去攻擊具有這些特征的癌細胞。這種疫苗就可用于治療癌癥，也就是不同于一般預防性疫苗的治療性疫苗。這也是當下癌癥疫苗的主要形式。

癌癥疫苗：并不新鮮的免疫治療嘗試

刺激人體免疫系統，讓自身的免疫細胞動手清除癌細胞，從這一原理不難看出，mRNA癌癥疫苗不僅是mRNA藥物，更是一種免疫治療。

是的，癌癥疫苗就是腫瘤免疫治療的一種形式。以PD-1抗體以及CAR-T細胞為代表的腫瘤免疫治療是近10年來癌癥領域最大的突破?？墒前┌Y疫苗其實比這兩大明星藥物起步都要早。美國食品藥品監督管理局（FDA）最早批準的一個腫瘤免疫藥物——Sipuleucel-T（通用名：普羅文奇，商品名：Provenge），就是一種變相的癌癥疫苗。

2010年就獲批用于治療晚期前列腺癌的Sipuleucel-T，是將患者本人的白細胞分離出來，主要富集一種名為樹突細胞的白細胞。樹突細胞是最主要的抗原呈遞細胞。Sipuleucel-T是讓患者的樹突細胞在實驗室中培養，并加入95%的前列腺癌都存在的一種抗原：前列腺酸性磷酸酶。在體外培養過程中，樹突細胞被激活，也獲取了前列腺酸性磷酸這一針對前列腺的抗原。將這些細胞輸回到人體，就能讓它們把抗原呈遞給人體的T細胞等其它免疫細胞，從而激活T細胞去殺死表達相關抗原的癌細胞。

從治療手段上看，Sipuleucel-T是類似于CAR-T的細胞治療——成品是細胞?？蓮脑砩峡?，把癌癥抗原遞送給免疫細胞，激活免疫系統來殺死表達相關癌癥抗原的腫瘤細胞，完全就是癌癥疫苗的思路。實際上，癌癥疫苗起效的過程就是把腫瘤抗原交給樹突細胞，再由樹突細胞呈遞抗原，激活起效用的殺傷細胞如T細胞。

可是，Sipuleucel-T生產繁瑣，有效性一般，未能在商業上獲得成功。而且單靠一個抗原就想收拾異質性極高，又容易生產耐藥突變的腫瘤，談何容易。

癌癥疫苗就如同整個腫瘤免疫領域，很長一段時間理論很美好，現實很骨感。這一切直到PD-1與CAR-T大獲成功后才得以改變。雖然這兩類藥物的成功讓癌癥疫苗相比之下黯淡無光，但它們的成功證明了激活免疫系統是可以獲得極好的抗癌效果的。這相當于證明了癌癥疫苗的基本思路是正確的。需要攻克的或許只是如何把具體實現方式做改進。

mRNA技術、生物學信息學與免疫治療的聯合

如今我們看到新聞說mRNA癌癥疫苗在早期臨床試驗里有積極效果，關注點往往在mRNA技術。可今天的mRNA腫瘤疫苗背后絕不僅僅是mRNA技術。

mRNA癌癥疫苗能發展起來，一大背景是基于二代測序的生物信息學、腫瘤精準醫學的發展。腫瘤異質性極高，要找到一個遍布某類腫瘤大部分患者的癌癥抗原并不容易，而且也如Sipuleucel-T所展示的，就算有這樣的抗原，有效性可能也不那么高。于是，研究人員開始思考是否可以根據每個患者的腫瘤，訂制出一套個性化的癌癥抗原。

腫瘤的異質性意味著我們不太容易找到放之四海而皆準的普適性癌癥抗原?？砂┘毎吘购徒】导毎灰粯?，因此找到個性化的癌癥抗原反倒在理論上更可行。不過這意味著要根據對每位患者的腫瘤進行基因組測序，再通過生物信息學手段，尋找潛在的可用抗原。好在二代測序近年來飛速發展，針對每一位患者，尋找癌癥抗原，設計針對性的癌癥疫苗，變得具有實際可操作性。

但這種個性化的癌癥疫苗設計也對疫苗生產有了新的要求：必須靈活快捷。腫瘤患者面臨著疾病進展的威脅，定制癌癥疫苗不能是動輒幾個月幾年的等待。每一位患者定制出來的疫苗不同，疫苗在生產時必須非常靈活，最好能隨時改動。

上述要求與mRNA技術成了天作之合。mRNA遞送抗原時，只需要改動序列，就能遞送不同的抗原；生產，特別是針對少數患者的小規模生產又極為快速。也正是這些原因，Moderna、BioNTech（德國生物技術公司）等mRNA技術的前驅都在創立不久，將癌癥疫苗納入了重點開發的對象。

此外，癌癥疫苗也不是單打獨斗，而是和其它免疫治療聯合，最突出的是和PD-1或PD-L1單抗聯合。這里固然有PD-1抗體類藥物是當下主流腫瘤免疫治療的現實，但腫瘤微環境的復雜性也讓研究人員認識到需要利用多種機制激活免疫系統。用癌癥疫苗刺激免疫系統是一方面，另一方面，也要通過PD-1單抗等，沖破腫瘤微環境本身對免疫細胞的抑制作用。

因此，如今的癌癥疫苗，不僅僅是mRNA技術帶來的希望，而是mRNA平臺、腫瘤精準治療、免疫治療等多項高科技聯合的產物。

美國馬薩諸塞州，Moderna公司總部。視覺中國 圖

有希望，但也有不確定性

Moderna、BioNTech等公司一直在研發癌癥疫苗，此前也公布過一些早期臨床試驗里相對積極的結果。不過真正讓大家覺得mRNA癌癥疫苗可能快了的，要算在2022年12月公布的KEYNOTE-942二期臨床試驗。

這是Moderna的個性化癌癥疫苗mRNA-4157/V940，與默沙東的抗帕博利珠PD-1單抗在晚期皮膚癌患者中的聯合治療，與帕博利珠單藥比較。而在剛剛舉行的AACR年會上，兩家公司也提供了該試驗的更多信息。

mRNA-4157/V940就是之前介紹的一種按每位患者的腫瘤測序結果定制的癌癥疫苗，根據測序結果，Moderna會設計一個最多含有34個抗原的疫苗，希望通過接種這種針對患者腫瘤的疫苗，來激發人體免疫系統，殺死癌細胞。

在這個總共157人的臨床試驗里，107名患者同時使用了mRNA-4157/V940與帕博利珠，50人僅使用了帕博利珠。跟蹤18個月后，聯合用藥組腫瘤無復發生存率是78.6%，帕博利珠單藥組為62.2%，聯合用藥相比單藥降低了腫瘤復發或患者死亡風險達44%。

這是癌癥疫苗第一次在隨機臨床試驗里展現出有效性。也正因此，這一結果引起了廣泛關注，讓很多人看到了癌癥疫苗終于快要成功的希望。

除了Moderna之外，BioNTech也在大力推進癌癥疫苗，例如，它在與基因泰克（Genentech，美國生物技術公司）合作研發一種個性化疫苗BNT122，之前剛公布了胰腺癌中的一期臨床試驗，在約一半的受試者中觀察到了針對腫瘤細胞的T細胞反應增加，可以說產生了不錯的免疫反應。如今BNT122也在進行結腸癌、皮膚癌的臨床試驗。除了個性化癌癥疫苗，BioNTech也在與再生元（Regeneron Pharmaceuticals，美國制藥公司）合作，根據經常出現在一些癌癥中的抗原，研發一種固定的多抗原癌癥疫苗。

隨著這些研究的發展，或許在今后幾年就有可能會有癌癥疫苗撞破三期臨床試驗的終點線，在臨床試驗以外的現實世界與患者見面。

不過我們也要注意，即便最近一些早期試驗結果積極，mRNA癌癥疫苗能否成功還存在不確定性。

Moderna與默沙東的皮膚癌試驗是第一個也是目前唯一一個在隨機臨床試驗里展示有效性的?？蛇@個研究的受試者人數很少，跟蹤時間也較短，需要有更大規模的三期臨床試驗才能確認真實有效性。而且皮膚癌屬于腫瘤基因組突變率最高的癌癥，高突變率意味著更容易找到癌癥疫苗設計所需的抗原，一些腫瘤如膀胱癌，基因組突變率低，能否適用這種癌癥疫苗就有很大的不確定性。此外，mRNA-4157/V940之前在結腸癌的試驗結果一般。為何在皮膚癌、結腸癌出現這種差異，如今仍是謎。

如同CAR-T，個性化癌癥疫苗也有著成本高昂，患者需要等待藥品生產等技術上的挑戰。

但是就如同當下的mRNA癌癥疫苗是多年來多個領域不斷發展的結晶，相信隨著科技的進一步發展，癌癥疫苗終將迎來自己的突破，為癌癥患者帶來希望。

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳性博士，長期從事免疫學研究，目前在藥企從事新藥研發。）

參考資料：

1.https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/what-are-cancer-vaccines

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001294

3.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/mrna-based-personalized-cancer-vaccine-mrna-4157

4.https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna-cancer-vaccine-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/

5.https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/adding-a-personalized-mrna-cancer-vaccine-to-immunotherapy-may-prolong-recurrence-free-survival-in-patients-with-high-risk-melanoma/

6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-cmo-still-skeptical-about-cancer-vaccine-biontech-moderna-march-ahead-i-o

7.https://endpts.com/biontech-touts-differences-with-moderna-in-race-for-cancer-vaccines/