·如今我們看到mRNA癌癥疫苗在早期臨床試驗(yàn)里有積極效果，關(guān)注點(diǎn)往往在mRNA技術(shù)。mRNA癌癥疫苗能發(fā)展起來(lái)，一大背景是基于二代測(cè)序的生物信息學(xué)、腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。癌癥疫苗也不是單打獨(dú)斗，而是和其它免疫治療聯(lián)合，最突出的是和PD-1或PD-L1單抗聯(lián)合。

mRNA癌癥疫苗不僅是mRNA藥物，更是一種免疫治療。

差不多三年前，mRNA疫苗在制藥業(yè)領(lǐng)域還是從未被驗(yàn)證可行的旁門(mén)左道。當(dāng)時(shí)，mRNA技術(shù)乃至mRNA疫苗的主打方向都不是傳染病治療，而是癌癥治療。只是癌癥疫苗本身多年未有突破，兩個(gè)未得到證實(shí)的概念湊在一起，實(shí)在讓人不敢說(shuō)有多大信心。

隨著mRNA新冠疫苗大獲成功，mRNA技術(shù)不再是虛無(wú)縹緲的空中樓閣，被證實(shí)是非常高效的藥物遞送平臺(tái)。憑借mRNA技術(shù)的支持，癌癥疫苗也成了萬(wàn)眾矚目的焦點(diǎn)。很多人都在思考：mRNA疫苗的下一站，是不是通過(guò)癌癥疫苗攻克癌癥？

本周是全國(guó)腫瘤防治宣傳周（4月15日-21日），在近日舉行的2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，美國(guó)藥企Moderna（莫德納）與默沙東（MSD）又公布了合作的癌癥疫苗中期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，宣布將進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。

癌癥疫苗是什么？它離進(jìn)入實(shí)用還有多遠(yuǎn)？我們就來(lái)聊聊這些話題。

此疫苗非彼疫苗

當(dāng)民眾再度聽(tīng)到現(xiàn)在要做mRNA腫瘤疫苗時(shí)，很多人都在想：如果做成了，是不是打了這種疫苗就不會(huì)得癌癥了？是不是癌癥要被我們消滅了？

這其實(shí)是常見(jiàn)的傳染病疫苗給我們帶來(lái)的誤會(huì)。在傳染病——也是當(dāng)下疫苗最主要的應(yīng)用場(chǎng)景，疫苗的作用是誘導(dǎo)我們產(chǎn)生針對(duì)某個(gè)病原體的免疫反應(yīng)，憑借這種免疫反應(yīng)以及隨之而來(lái)的免疫記憶，當(dāng)人體遇到病原體時(shí)就能及時(shí)應(yīng)對(duì)，免于疾病。可見(jiàn)，疫苗在這里是疾病預(yù)防性質(zhì)的。

世界上也確實(shí)有能預(yù)防癌癥的疫苗，例如HPV疫苗、乙肝疫苗，它們都能通過(guò)阻斷能引起特定癌癥的病原體感染，來(lái)預(yù)防某些癌癥的發(fā)生。但這不是如今備受關(guān)注的癌癥疫苗想做的事情。

癌癥的形成機(jī)理是細(xì)胞因基因變異成為不受控制、不斷分裂的癌細(xì)胞，即癌變。雖然有少數(shù)病原體如HPV、乙肝病毒等可以導(dǎo)致特定的細(xì)胞被感染后發(fā)生癌變，可絕大多數(shù)癌癥背后沒(méi)有明確的病原體。癌細(xì)胞的源頭是人體的健康細(xì)胞，屬于“自己人”，自然無(wú)法通過(guò)接種某個(gè)疫苗來(lái)阻斷癌變的發(fā)生。

但是，如果我們把注意力放在疫苗的作用機(jī)理上——刺激免疫反應(yīng)，那么這種作用機(jī)理理論上是可以用于殺死癌細(xì)胞的。不管癌細(xì)胞的源頭是多么健康的細(xì)胞，癌變之后與健康細(xì)胞就不再相同。而免疫系統(tǒng)最大的特點(diǎn)就是能區(qū)分“同”與“不同”。屬于自己人的細(xì)胞——“同類(lèi)”，免疫系統(tǒng)會(huì)熟視無(wú)睹；而“非同類(lèi)”，則會(huì)被免疫系統(tǒng)攻擊。

實(shí)際上癌細(xì)胞要存活下來(lái)，真正形成癌癥，很重要的一步就是做到免疫逃逸，擺脫免疫系統(tǒng)的盤(pán)查。理論上人體內(nèi)每天可能都有不少細(xì)胞因各種原因發(fā)生DNA損傷、變異，在往“癌變”的路上邁進(jìn)。可絕大部分都會(huì)被免疫系統(tǒng)察覺(jué)，消滅在“苗頭”階段，讓癌癥的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于細(xì)胞出現(xiàn)變異的概率。

不過(guò)百密終有一疏，即便有完善的免疫系統(tǒng)，也會(huì)出現(xiàn)擺脫免疫監(jiān)控，成功做大的癌癥。可是，免疫系統(tǒng)也不是一成不變的頑固派，免疫反應(yīng)是可以去誘導(dǎo)、改變的。既然癌細(xì)胞與健康細(xì)胞不同，基于免疫學(xué)原理，理論上我們就能刺激人體免疫系統(tǒng)，讓免疫細(xì)胞學(xué)會(huì)識(shí)別這些癌細(xì)胞，從而讓免疫細(xì)胞去殺死癌細(xì)胞。

疫苗恰恰是一種刺激免疫系統(tǒng)的工具。于是，理論上我們可以利用疫苗來(lái)“教育”“誘導(dǎo)”免疫系統(tǒng)，某位患者的癌細(xì)胞有什么特征，讓免疫細(xì)胞去攻擊具有這些特征的癌細(xì)胞。這種疫苗就可用于治療癌癥，也就是不同于一般預(yù)防性疫苗的治療性疫苗。這也是當(dāng)下癌癥疫苗的主要形式。

癌癥疫苗：并不新鮮的免疫治療嘗試

刺激人體免疫系統(tǒng)，讓自身的免疫細(xì)胞動(dòng)手清除癌細(xì)胞，從這一原理不難看出，mRNA癌癥疫苗不僅是mRNA藥物，更是一種免疫治療。

是的，癌癥疫苗就是腫瘤免疫治療的一種形式。以PD-1抗體以及CAR-T細(xì)胞為代表的腫瘤免疫治療是近10年來(lái)癌癥領(lǐng)域最大的突破。可是癌癥疫苗其實(shí)比這兩大明星藥物起步都要早。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最早批準(zhǔn)的一個(gè)腫瘤免疫藥物——Sipuleucel-T（通用名：普羅文奇，商品名：Provenge），就是一種變相的癌癥疫苗。

2010年就獲批用于治療晚期前列腺癌的Sipuleucel-T，是將患者本人的白細(xì)胞分離出來(lái)，主要富集一種名為樹(shù)突細(xì)胞的白細(xì)胞。樹(shù)突細(xì)胞是最主要的抗原呈遞細(xì)胞。Sipuleucel-T是讓患者的樹(shù)突細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)，并加入95%的前列腺癌都存在的一種抗原：前列腺酸性磷酸酶。在體外培養(yǎng)過(guò)程中，樹(shù)突細(xì)胞被激活，也獲取了前列腺酸性磷酸這一針對(duì)前列腺的抗原。將這些細(xì)胞輸回到人體，就能讓它們把抗原呈遞給人體的T細(xì)胞等其它免疫細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞去殺死表達(dá)相關(guān)抗原的癌細(xì)胞。

從治療手段上看，Sipuleucel-T是類(lèi)似于CAR-T的細(xì)胞治療——成品是細(xì)胞。可從原理上看，把癌癥抗原遞送給免疫細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)來(lái)殺死表達(dá)相關(guān)癌癥抗原的腫瘤細(xì)胞，完全就是癌癥疫苗的思路。實(shí)際上，癌癥疫苗起效的過(guò)程就是把腫瘤抗原交給樹(shù)突細(xì)胞，再由樹(shù)突細(xì)胞呈遞抗原，激活起效用的殺傷細(xì)胞如T細(xì)胞。

可是，Sipuleucel-T生產(chǎn)繁瑣，有效性一般，未能在商業(yè)上獲得成功。而且單靠一個(gè)抗原就想收拾異質(zhì)性極高，又容易生產(chǎn)耐藥突變的腫瘤，談何容易。

癌癥疫苗就如同整個(gè)腫瘤免疫領(lǐng)域，很長(zhǎng)一段時(shí)間理論很美好，現(xiàn)實(shí)很骨感。這一切直到PD-1與CAR-T大獲成功后才得以改變。雖然這兩類(lèi)藥物的成功讓癌癥疫苗相比之下黯淡無(wú)光，但它們的成功證明了激活免疫系統(tǒng)是可以獲得極好的抗癌效果的。這相當(dāng)于證明了癌癥疫苗的基本思路是正確的。需要攻克的或許只是如何把具體實(shí)現(xiàn)方式做改進(jìn)。

mRNA技術(shù)、生物學(xué)信息學(xué)與免疫治療的聯(lián)合

如今我們看到新聞?wù)fmRNA癌癥疫苗在早期臨床試驗(yàn)里有積極效果，關(guān)注點(diǎn)往往在mRNA技術(shù)。可今天的mRNA腫瘤疫苗背后絕不僅僅是mRNA技術(shù)。

mRNA癌癥疫苗能發(fā)展起來(lái)，一大背景是基于二代測(cè)序的生物信息學(xué)、腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。腫瘤異質(zhì)性極高，要找到一個(gè)遍布某類(lèi)腫瘤大部分患者的癌癥抗原并不容易，而且也如Sipuleucel-T所展示的，就算有這樣的抗原，有效性可能也不那么高。于是，研究人員開(kāi)始思考是否可以根據(jù)每個(gè)患者的腫瘤，訂制出一套個(gè)性化的癌癥抗原。

腫瘤的異質(zhì)性意味著我們不太容易找到放之四海而皆準(zhǔn)的普適性癌癥抗原。可癌細(xì)胞畢竟和健康細(xì)胞不一樣，因此找到個(gè)性化的癌癥抗原反倒在理論上更可行。不過(guò)這意味著要根據(jù)對(duì)每位患者的腫瘤進(jìn)行基因組測(cè)序，再通過(guò)生物信息學(xué)手段，尋找潛在的可用抗原。好在二代測(cè)序近年來(lái)飛速發(fā)展，針對(duì)每一位患者，尋找癌癥抗原，設(shè)計(jì)針對(duì)性的癌癥疫苗，變得具有實(shí)際可操作性。

但這種個(gè)性化的癌癥疫苗設(shè)計(jì)也對(duì)疫苗生產(chǎn)有了新的要求：必須靈活快捷。腫瘤患者面臨著疾病進(jìn)展的威脅，定制癌癥疫苗不能是動(dòng)輒幾個(gè)月幾年的等待。每一位患者定制出來(lái)的疫苗不同，疫苗在生產(chǎn)時(shí)必須非常靈活，最好能隨時(shí)改動(dòng)。

上述要求與mRNA技術(shù)成了天作之合。mRNA遞送抗原時(shí)，只需要改動(dòng)序列，就能遞送不同的抗原；生產(chǎn)，特別是針對(duì)少數(shù)患者的小規(guī)模生產(chǎn)又極為快速。也正是這些原因，Moderna、BioNTech（德國(guó)生物技術(shù)公司）等mRNA技術(shù)的前驅(qū)都在創(chuàng)立不久，將癌癥疫苗納入了重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的對(duì)象。

此外，癌癥疫苗也不是單打獨(dú)斗，而是和其它免疫治療聯(lián)合，最突出的是和PD-1或PD-L1單抗聯(lián)合。這里固然有PD-1抗體類(lèi)藥物是當(dāng)下主流腫瘤免疫治療的現(xiàn)實(shí)，但腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性也讓研究人員認(rèn)識(shí)到需要利用多種機(jī)制激活免疫系統(tǒng)。用癌癥疫苗刺激免疫系統(tǒng)是一方面，另一方面，也要通過(guò)PD-1單抗等，沖破腫瘤微環(huán)境本身對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用。

因此，如今的癌癥疫苗，不僅僅是mRNA技術(shù)帶來(lái)的希望，而是mRNA平臺(tái)、腫瘤精準(zhǔn)治療、免疫治療等多項(xiàng)高科技聯(lián)合的產(chǎn)物。

美國(guó)馬薩諸塞州，Moderna公司總部。視覺(jué)中國(guó) 圖

有希望，但也有不確定性

Moderna、BioNTech等公司一直在研發(fā)癌癥疫苗，此前也公布過(guò)一些早期臨床試驗(yàn)里相對(duì)積極的結(jié)果。不過(guò)真正讓大家覺(jué)得mRNA癌癥疫苗可能快了的，要算在2022年12月公布的KEYNOTE-942二期臨床試驗(yàn)。

這是Moderna的個(gè)性化癌癥疫苗mRNA-4157/V940，與默沙東的抗帕博利珠PD-1單抗在晚期皮膚癌患者中的聯(lián)合治療，與帕博利珠單藥比較。而在剛剛舉行的AACR年會(huì)上，兩家公司也提供了該試驗(yàn)的更多信息。

mRNA-4157/V940就是之前介紹的一種按每位患者的腫瘤測(cè)序結(jié)果定制的癌癥疫苗，根據(jù)測(cè)序結(jié)果，Moderna會(huì)設(shè)計(jì)一個(gè)最多含有34個(gè)抗原的疫苗，希望通過(guò)接種這種針對(duì)患者腫瘤的疫苗，來(lái)激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，殺死癌細(xì)胞。

在這個(gè)總共157人的臨床試驗(yàn)里，107名患者同時(shí)使用了mRNA-4157/V940與帕博利珠，50人僅使用了帕博利珠。跟蹤18個(gè)月后，聯(lián)合用藥組腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存率是78.6%，帕博利珠單藥組為62.2%，聯(lián)合用藥相比單藥降低了腫瘤復(fù)發(fā)或患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%。

這是癌癥疫苗第一次在隨機(jī)臨床試驗(yàn)里展現(xiàn)出有效性。也正因此，這一結(jié)果引起了廣泛關(guān)注，讓很多人看到了癌癥疫苗終于快要成功的希望。

除了Moderna之外，BioNTech也在大力推進(jìn)癌癥疫苗，例如，它在與基因泰克（Genentech，美國(guó)生物技術(shù)公司）合作研發(fā)一種個(gè)性化疫苗BNT122，之前剛公布了胰腺癌中的一期臨床試驗(yàn)，在約一半的受試者中觀察到了針對(duì)腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞反應(yīng)增加，可以說(shuō)產(chǎn)生了不錯(cuò)的免疫反應(yīng)。如今BNT122也在進(jìn)行結(jié)腸癌、皮膚癌的臨床試驗(yàn)。除了個(gè)性化癌癥疫苗，BioNTech也在與再生元（Regeneron Pharmaceuticals，美國(guó)制藥公司）合作，根據(jù)經(jīng)常出現(xiàn)在一些癌癥中的抗原，研發(fā)一種固定的多抗原癌癥疫苗。

隨著這些研究的發(fā)展，或許在今后幾年就有可能會(huì)有癌癥疫苗撞破三期臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)線，在臨床試驗(yàn)以外的現(xiàn)實(shí)世界與患者見(jiàn)面。

不過(guò)我們也要注意，即便最近一些早期試驗(yàn)結(jié)果積極，mRNA癌癥疫苗能否成功還存在不確定性。

Moderna與默沙東的皮膚癌試驗(yàn)是第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)在隨機(jī)臨床試驗(yàn)里展示有效性的。可這個(gè)研究的受試者人數(shù)很少，跟蹤時(shí)間也較短，需要有更大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)才能確認(rèn)真實(shí)有效性。而且皮膚癌屬于腫瘤基因組突變率最高的癌癥，高突變率意味著更容易找到癌癥疫苗設(shè)計(jì)所需的抗原，一些腫瘤如膀胱癌，基因組突變率低，能否適用這種癌癥疫苗就有很大的不確定性。此外，mRNA-4157/V940之前在結(jié)腸癌的試驗(yàn)結(jié)果一般。為何在皮膚癌、結(jié)腸癌出現(xiàn)這種差異，如今仍是謎。

如同CAR-T，個(gè)性化癌癥疫苗也有著成本高昂，患者需要等待藥品生產(chǎn)等技術(shù)上的挑戰(zhàn)。

但是就如同當(dāng)下的mRNA癌癥疫苗是多年來(lái)多個(gè)領(lǐng)域不斷發(fā)展的結(jié)晶，相信隨著科技的進(jìn)一步發(fā)展，癌癥疫苗終將迎來(lái)自己的突破，為癌癥患者帶來(lái)希望。

（作者周葉斌，系美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士，長(zhǎng)期從事免疫學(xué)研究，目前在藥企從事新藥研發(fā)。）

參考資料：

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2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001294

3.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/mrna-based-personalized-cancer-vaccine-mrna-4157

4.https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna-cancer-vaccine-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/

5.https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/adding-a-personalized-mrna-cancer-vaccine-to-immunotherapy-may-prolong-recurrence-free-survival-in-patients-with-high-risk-melanoma/

6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-cmo-still-skeptical-about-cancer-vaccine-biontech-moderna-march-ahead-i-o

7.https://endpts.com/biontech-touts-differences-with-moderna-in-race-for-cancer-vaccines/