?中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）院長程濤教授向澎湃科技表示，這幾例病例更像是在治療癌癥的過程中，順便治療了艾滋病，但他們共同驗證了關閉HIV入侵細胞的“入口”——CCR5受體，人體可能就不會再感染HIV的思路，沿著這一思路，可能發展出潛在的HIV感染療法。

?“這幾個病人是不得已才選擇別人的造血干細胞來進行移植，假設未來病人可以使用自己的造血干細胞，通過基因編輯下調CCR5后再回輸，理論上講，也可能會產生HIV抗性。”

艾滋病（AIDS），全稱是獲得性免疫缺陷綜合征，由感染HIV病毒引起。HIV是一種可以攻擊人體免疫系統的病毒，它進入人體潛伏數年后，會導致HIV感染者發展成艾滋病病人，使其喪失免疫功能，抵抗力極度下降，出現多種感染，甚至死亡。自首例艾滋病病例被記錄以來，40年的時間里，人類為實現艾滋病的治愈做了許多嘗試，但幾乎所有策略都失敗了。

當地時間2月20日，德國杜塞爾多夫大學（Heinrich-Heine-Universit?t Düsseldorf）醫院比約恩·埃里克·奧勒·簡森（Bj?rn-Erik Ole Jensen）團隊在《自然-醫學》（Nature Medicine）發表了一篇通訊文章（Brief Communication），報道了一名獲得異體造血干細胞移植（HSCT）以治療白血病的患者，在移植后9年、暫停抗逆轉錄病毒治療的4年里，表現出對1型人類后天免疫缺乏病毒（HIV-1）的持續抑制。簡森團隊表示，HSCT仍是一種高風險療法，目前僅適用于一些同時患有HIV-1和血液癌癥的患者，但這些結果或能為未來實現長期緩解HIV-1的策略提供信息。

論文截圖。

異體造血干細胞移植（HSCT）包括骨髓移植、外周血干細胞移植和臍帶血干細胞移植等，它是一種治療特定癌癥如白血病等的療法，通過移植捐贈者未成熟的血細胞，使接收者的骨髓重新增殖。CCR5Δ32/Δ32 異體造血干細胞移植指從攜帶CCR5Δ32/Δ32的捐贈者那里移植細胞，CCR5Δ32/Δ32是指CCR5等位基因編碼區域第185位氨基酸密碼子以后發生了32個堿基缺失，阻止CCR5的表達，而CCR5是HIV-1入侵人體的輔助受體（co-rececptor），HIV-1通過與CCR5受體結合而進入細胞。

理論上講，對于感染HIV病毒和白血病的患者，可以首先通過化療殺死癌細胞，再進行CCR5Δ32/Δ32異體造血干細胞移植，通過這一方式，有可能治愈白血病，同時讓患者體內的HIV病毒無法感染，從而逐漸清除HIV病毒，實現HIV感染的長期緩解，乃至治愈。

在此次報道的“杜塞爾多夫病人”之前，全球已有4例被公開報道的、通過異體造血干細胞移植方式實現HIV感染長期緩解的患者。

異體造血干細胞移植會成為治愈艾滋病的希望嗎？2月18日，中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）院長程濤教授向澎湃科技表示，這幾例病例更像是在治療癌癥的過程中，順便治療了艾滋病，但他們共同驗證了一個思路：關閉HIV入侵細胞的“入口”——CCR5受體，人體可能就不會再感染HIV，沿著這一思路，可能發展出潛在的HIV感染療法。

對“杜塞爾多夫病人”的詳細縱向分析

簡森團隊提對一名移植CCR5Δ32/Δ32異體造血干細胞之后，白血病和可檢測的HIV-1均出現緩解的病人的血液和組織樣本進行了詳細的縱向病毒學和深入的免疫學分析。該患者為53歲的男性，2008年1月，他被診斷為HIV-1感染，2010年10月，他開始使用多種抗病毒藥物聯合治療的（ART）方案，治療后血漿中HIV-1病毒載量持續受到抑制。2011年1月，這名患者又被診斷為急性骨髓性白血病（AML），2013年2月，他接受了一位女性捐贈者的CCR5Δ32/Δ32干細胞移植，其后進行了化療和供者淋巴細胞輸注。移植后，抗逆轉錄病毒療法仍在繼續，但患者血細胞中已無法檢測到前病毒HIV-1。

ATI前后患者的HIV-1特異性細胞和體液免疫反應。圖片來源：文章截圖

要證明該患者的HIV-1是否得到了治愈，停止抗逆轉錄治療（ATI）被認為是唯一的方法。患者干細胞移植近6年（69個月）之后，經患者知情同意，他的抗逆轉錄治療在2018年11月暫停。經過4年的跟蹤監測，簡森團隊微弱地檢測到HIV-1 DNA的痕跡，但沒有觀察到HIV-1 RNA反彈，或對HIV-1蛋白的免疫反應激增，這可能意味著在患者停止抗逆轉錄病毒治療4年后，出現了持續存在但無法檢測到的病毒潛伏庫。

簡森團隊在文中表示，“對HSCT后HIV-1治愈的單個病例的詳細觀察特征提供了重要的見解，但這本質上是一則軼事，缺乏對照前瞻性研究的力量。因此，迄今為止發表的病例的某些方面與HIV-1治愈的相關性不確定。例如，潛在的惡性血液病、預處理方案或移植物抗宿主病（GVHD）的程度以及供體-受體性別不匹配或ATI的時間。”

簡森團隊報道的這名“杜塞爾多夫病人”并非干細胞移植“治愈”HIV的個案。此前，已有4例HIV被“治愈”的報道，分別是： “柏林病人”蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），他是世界上首個被徹底治愈的艾滋病患者，不幸的是，他于2020年因癌癥復發而逝世；2020年被報道的“倫敦病人”亞當·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo），他同時患有艾滋病和霍奇金淋巴瘤；2022年2月被報告的“紐約病人”，她是一位64歲的女性，也被認為是世界上首例通過臍帶血干細胞移植而治愈的女性艾滋病患者；以及2022年7月由美國希望之城（City of Hope）的研究團隊報告的一名66歲的美國男性，被稱為“希望之城病人”。其中，“柏林病人”和“倫敦病人”的情況已在醫學文獻中詳述，“紐約病人”和“希望之城病人”則是在醫學會議上報告的，尚未經醫學期刊發表。

實際上，此次報道的“杜塞爾多夫病人”，曾在2019年時被報道認為大有“治愈”的希望，只是此后關于他的進一步消息很少見。

抑制CCR5可能是治愈HIV的一種思路

可以發現，前述幾例HIV病毒得到長期緩解的病例，都是通過CCR5Δ32/Δ32 異體造血干細胞移植，抑制CCR5受體的方法來實現的。這讓人們不禁期待：異體造血干細胞移植是否有望成為治愈艾滋病的療法？

實際上，“紐約病人”出現后，人們就曾對異體造血干細胞移植寄予厚望。但當時就有多位專家認為，這一療法難以大規模普及。據美國全國廣播公司（NBC）2022年2月16日報道，美國約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）醫學院的兒科傳染病專家黛博拉·佩爾紹德（Deborah Persaud）博士表示，“我們對可能治愈艾滋病毒的新病例感到非常興奮，但干細胞治療方法仍然只適用于數百萬HIV感染者中的少數人，不是一個通用的療法。”

從原理上講，攜帶CCR5Δ32/Δ32的人數極少。前述NBC報道稱，有統計表明，CCR5Δ32在歐洲人中的頻率約為10%，非洲人中為零，亞洲僅少量分布，中國鮮有發現。

另一方面，異體造血干細胞移植并不是一種低風險的療法。“因為植入的是別人的細胞，移植前需要進行強烈的化/放療預處理及強烈的免疫抑制治療，可能會造成重要臟器功能損傷及發生嚴重感染而危及生命，此外，異基因造血干細胞移植還會發生免疫反應，比如嚴重急性移植物抗宿主病（GVHD）及廣泛型慢性GVHD，但對HIV感染者來說，也容易繼發各種病原微生物感染，嚴重者也會危及患者生命。”程濤教授對澎湃科技說。

亦有專家強調，如果是針對沒有潛在致命癌癥或其他高危因素的HIV感染者，試圖通過干細胞移植來治愈艾滋病得不償失。

不過，CCR5受體或許是一條突破的路徑。程濤表示，“這幾個病例可以驗證這一思路：抑制HIV進入細胞的輔助受體CCR5，人體就不再感染HIV了。”沿著這一思路，有可能發展出新的艾滋病療法。

例如結合基因編輯技術。2019年9月，北京大學-清華大學生命科學聯合中心鄧宏魁研究組、已故的解放軍總醫院第五醫學中心陳虎研究組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊研究組曾合作在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表論文，報道了使用CRISPR/Cas9技術編輯造血干細胞中的CCR5后進行移植的方法，用于一名同時患有艾滋病和急性淋巴細胞白血病的27歲男性，盡管研究中的編輯效率不高，但這項研究初步證實了基因編輯的成體造血干細胞移植的安全性和可行性。鄧宏魁教授團隊也是20世紀90年代發現CCR5在HIV中重要性的團隊之一。

“這幾個病人是不得已才選擇別人的造血干細胞來進行移植，假設未來病人可以使用自己的造血干細胞，通過基因編輯下調CCR5后再回輸，理論上講，也可能會產生HIV抗性。”程濤說。

參考資料：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02213-x