近日，復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科嵇慶海教授、王宇教授、魏文俊副主任醫師領銜的研究團隊與西湖大學郭天南教授團隊合作，聯合浙江省腫瘤醫院、常州市第二人民醫院、泰州市人民醫院、北京大學深圳醫院，成功繪制國際上首個甲狀腺髓樣癌蛋白基因組學全景圖譜，研究結果在線發表于國際頂尖生物醫學期刊《Cell Discovery》，影響因子為38.079分，并被選作當期亮點文章（Featured article）。該研究不僅通過多組學聯合分析的手段，發現了甲狀腺髓樣癌中新的致病基因，還首次提出了甲狀腺髓樣癌的三類分子分型，并指出了每種分子分型潛在的精準治療方向。

甲狀腺髓樣癌治療近年獲得突破，但仍存隱憂

據了解，甲狀腺髓樣癌是甲狀腺“家族”中的一員，約占所有甲狀腺癌的5-12%。與常見的甲狀腺乳頭狀癌，以及相對“小眾”的甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌相比，甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺C細胞，且發病多與基因突變相關。研究表明，超過一半的甲狀腺髓樣癌存在RET基因突變。

外科手術是甲狀腺髓樣癌的首選治療方式，早期患者的10年生存率可超過80%；然而，錯過手術機會的晚期甲狀腺髓樣癌患者，由于缺乏有效治療靶點，在既往卻往往面臨“無藥可治”的困境。

2011和2012年，兩項國際研究分別證實靶向藥物凡他尼布和卡博替尼可以顯著延長晚期髓樣癌患者的無進展生存期，成為首批被FDA批準治療晚期髓樣癌的藥物。而第二次跨越發生在2020年，兩種高選擇性RET抑制劑塞爾帕替尼和普拉替尼治療RET基因突變型晚期甲狀腺髓樣癌的臨床試驗連續登頂《新英格蘭醫學雜志》和《柳葉刀·內分泌分冊》，因其驚喜的臨床試驗結果被FDA加速批準用于臨床。除此之外，國產原研藥物安羅替尼也于去年在國內獲批，為國內晚期髓樣癌患者帶來了希望。

然而在巨大突破的背后，晚期甲狀腺髓樣癌的治療仍然存在很大不足。復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科主任王宇教授總結到：“盡管臨床試驗效果驚艷，但兩種RET抑制劑的適應證僅限于RET基因突變的患者。然而，髓樣癌中有30%-50%的患者并不攜帶RET突變，很遺憾，這部分人群無法從這兩種藥物中獲益”。另外，王宇教授補充道：“只要使用足夠長的時間，包括RET抑制劑、卡博替尼、安羅替尼在內的酪氨酸激酶抑制劑理論上最終都會出現耐藥，患者耐藥后，目前仍然沒有任何有效的二線藥物可以應用。”

解析起源密碼，繪制迄今最完善的甲狀腺髓樣癌基因變異圖譜

復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸腫瘤綜合治療組首席專家嵇慶海教授介紹：“既往的國際研究中，由于檢測手段、樣本量等方面的差異，僅有約50%-70%的患者能夠找到致病突變，并且幾乎全部集中于RET、RAS兩個基因。我們嘗試從大數據樣本入手，尋找更多潛在的靶向治療基因，擴充甲狀腺髓樣癌治療的“武器庫”。

本研究中，研究者對102位髓樣癌患者的腫瘤/配對正常組織進行了基因全外顯子組測序，并利用下游轉錄及蛋白組測序結果對基因突變性質進行聯合解析，成功繪制出目前世界上最大的甲狀腺髓樣癌基因變異圖譜，并為91%的髓樣癌患者找到了非常明確的病因。魏文俊副主任醫師提到：“除此之外，該研究基因組部分的主要亮點是證實了BRAF和NF1基因在髓樣癌中的致病性，豐富了髓樣癌的驅動基因譜。”

在研究納入的102例患者中，魏文俊醫生還提到了一個特殊的病人：“在這100多位患者中，有一個病人同時患有甲狀腺髓樣癌和I型神經纖維瘤病，這是個僅有極少數病例報道的非常罕見的臨床綜合征。有趣的是，我們通過多組學分析，證明了這個患者的髓樣癌和I型神經纖維瘤都是由胚胎發育卵裂過程中的NF1基因de novo突變導致，這種罕見綜合征的病因還是首次得到直接證實。”

突破桎梏，蛋白組三分型助力甲狀腺髓樣癌精準診療新模式

更為重要的是，研究團隊對102名髓樣癌患者腫瘤組織的進行了深入蛋白組學質譜檢測，并對其中絕大多數組織完成了轉錄組、甲基化組和磷酸蛋白質譜的測序。多組學聯合分析表明，甲狀腺髓樣癌在蛋白表達譜上可以分成三類異質性明顯的類型。這意味著甲狀腺髓樣癌更精準的治療策略將有據可依。

第一類腫瘤稱為“代謝型”，這類患者中RAS基因突變顯著富集，伴有多種代謝通路的激活，且伴有MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路激活、細胞周期激酶活性增強和顯著更高的基因組不穩定性（同源重組缺陷評分），提示這部分患者可能從一些已應用于其他腫瘤的藥物如MAPK或PI3K通路抑制劑、細胞周期抑制劑或PARP抑制劑中獲益。

而第二類腫瘤稱為“基底型”，分化程度較高，保留了更多髓樣癌起源細胞（C細胞）的神經內分泌活性，與之相應的是，這組病人的預后也最好，極少出現復發轉移。而本研究發現，這類腫瘤中的癌胚抗原（CEA）表達量遠高于其他兩組，因而目前已用于其他腫瘤臨床試驗的抗CEA抗體偶聯藥物值得在這組腫瘤中進一步嘗試。

而第三類腫瘤被稱為“間質型”，絕大部分間質蛋白表達都顯著增高，尤其是與腫瘤轉移密切相關的TNC蛋白表達是其他組別的近3倍。更為重要的是，這類腫瘤中的血管生成相關蛋白VEGFR，PDGFR表達最高，這兩種蛋白是已獲批藥物卡博替尼和安羅替尼最重要的抗癌靶點。同時，“間質型”腫瘤中CSF1R表達也相對較高，這種蛋白是國產原研藥物索凡替尼的靶點之一，嵇慶海教授前期牽頭的一項發表于《Thyroid》雜志的臨床試驗也表明，索凡替尼對部分髓樣癌患者有效。以上結果表明，“間質型”腫瘤是以上幾種獲批或在研靶向藥物最有希望的獲益群體。

“這項發表于頂級期刊的研究是復旦腫瘤頭頸外科牽頭成立的甲冠東方專科診治聯盟合作單位合作取得的重磅轉化性研究成果，也是對甲狀腺髓樣癌這種相對罕見腫瘤來說，目前為止樣本量最大、也是組學整合最為全面的一項研究。”王宇主任表示，“這項研究有望在將來獲得進一步臨床推廣和應用，而頭頸外科目前也在與合作單位密切協作，正在針對髓樣癌和其他晚期/難治性甲狀腺癌開展更多深入的基礎、臨床及轉化性研究，未來還會有更多成果孵化，以造福更多患者”。

目前，復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科2021年甲狀腺癌手術超過7600臺，是全國乃至亞洲最大的甲狀腺癌診治中心之一。2020年，科室牽頭發布了中國首個甲狀腺髓樣癌診治專家共識。科室在醫院的大力支持下，在多學科團隊構架下建立全國領先、國際知名的甲狀腺癌臨床科研一體化平臺，實現臨床實踐與學科研究創新的深度接軌，攻克晚期/難治性甲狀腺癌治療的關鍵問題。

（原標題《重磅突破！復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科聯合西湖大學國際上首次揭示甲狀腺髓樣癌分子分型及精準治療方向》）