原創(chuàng) 燕小六 醫(yī)學(xué)界

即使上市也不能完全取代其他方法

撰文 | 燕小六

“基于mRNA技術(shù)的癌癥疫苗最快可能在2030年前問世。”近日，德國生物技術(shù)公司BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人夫婦U?ur ?ahin教授和?zlem Türeci教授告訴BBC。

相關(guān)消息經(jīng)國內(nèi)媒體報道后，快速登上熱搜。大量評論稱，接種疫苗、杜絕癌癥，將是近代以來最偉大的發(fā)明之一。

但這份厚望純屬誤讀。

美國丹娜-法伯癌癥研究所信息顯示，根據(jù)作用機理，現(xiàn)有癌癥疫苗分為兩類。一是預(yù)防病毒感染、避免癌癥發(fā)生。“代表人物”有已上市的HPV疫苗、乙肝病毒疫苗。

第二是在癌癥發(fā)生后接種的“治療性疫苗”，旨在激活免疫系統(tǒng)，針對性殺傷癌細(xì)胞，屬于免疫治療范疇。

“新聞提到的mRNA癌癥疫苗，就是治療性疫苗。與目前公眾所認(rèn)知的防癌疫苗在制備工藝和作用機制上均有差異。”《漫話疫苗》作者邵憶楠告訴“醫(yī)學(xué)界”。

“相關(guān)研發(fā)已緩慢發(fā)展20多年。”英國皇家藥物學(xué)會下屬“制藥雜志”今年8月刊文稱，基于mRNA開發(fā)癌癥疫苗仍屬于前沿領(lǐng)域，“才剛剛開始。”

圖片說明：德國生物技術(shù)公司BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人夫婦U?ur ?ahin教授（左）和?zlem Türeci教授。/BBC

“疫苗”怎么還能治病？

根據(jù)BioNTech公司官網(wǎng)信息，目前該司有14個進入臨床研究的mRNA癌癥疫苗，覆蓋黑色素瘤、直腸癌、頭頸癌、實體瘤等多個癌種。

有一些展現(xiàn)出令人鼓舞的效果。

在2022年度美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上，該司公布癌癥疫苗BNT122的Ⅰ期積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，接受手術(shù)切除的胰腺癌患者聯(lián)用BNT122、PD-L1阻斷劑以及化療，安全性高、療效良好。有50%（8/16）的患者18個月后無復(fù)發(fā)。

“制藥雜志”指出，mRNA技術(shù)可以把特異性腫瘤抗原的遺傳基因，輸送至人體，誘導(dǎo)細(xì)胞、產(chǎn)生抗體，從而激活免疫反應(yīng)，在全身搜索、攻擊、摧毀癌細(xì)胞。這一過程充分利用人體免疫原理，或是其得名“疫苗”的原因。

免疫系統(tǒng)一旦被喚醒，還能長期保留對異常抗原的記憶，從而在癌癥復(fù)發(fā)時再次行動。BioNTech公司對一些接受長期免疫監(jiān)測的患者進行研究，就發(fā)現(xiàn)一些應(yīng)答者體內(nèi)存在記憶T細(xì)胞，以及輔助性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。

同樣占據(jù)mRNA技術(shù)高地的Moderna（莫德納）公司，也有多款在研的治療性癌癥疫苗。

當(dāng)?shù)貢r間今年10月12日，Moderna公司宣布與制藥企業(yè)默沙東合作，聯(lián)合開發(fā)并銷售一款產(chǎn)品。2019年，Moderna曾初步公開該mRNA癌癥疫苗聯(lián)用默沙東抗PD-1藥物帕博利珠單抗的Ⅰ期數(shù)據(jù)，稱對惡性腫瘤的控制率達90%。這超過了當(dāng)時很多上市藥物。

今年10月1日，《柳葉刀-腫瘤學(xué)》發(fā)表綜述稱，mRNA治療性癌癥疫苗具有諸多優(yōu)勢。包括耐受性好，無基因組整合風(fēng)險，沒有傳染性，易降解，易激活和維持體液、細(xì)胞免疫，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低。

該文指出，在ClinicalTrials.gov注冊的相關(guān)臨床研究共計17個。

中國在這條賽道上也不落人后。“第一財經(jīng)”信息顯示，在研數(shù)量達18個。

研發(fā)有多難？

治療性癌癥疫苗并非新生事物。準(zhǔn)確地說，它是相對較早進入研發(fā)的一種腫瘤免疫療法。

2010年4月，全球首個相關(guān)藥物普列威（Provenge）就在美國獲批上市。該藥提取患者自身免疫細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（DC），在體外激活后回輸，用于治療無癥狀或癥狀輕微的前列腺癌。

它并沒有顛覆臨床。獲批資料顯示，相比對照組，普列威能延長中位總生存期，達4.1個月。2012年，美國上市口服雄激素受體抑制劑恩雜魯胺。中國香港中文大學(xué)研究顯示，作為二線治療，恩雜魯胺能延長中位總生存期達15.8個月；作為三線及以上治療，達7.4個月。

普列威價格高昂、治療方案復(fù)雜，也很勸退醫(yī)患。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO-GU 2020）公布數(shù)據(jù)顯示，上市10年，約3萬名男性患者被處方普列威。同期，美國每年新增前列腺癌患者約19萬名。

在研究階段“撲街”的治療性癌癥疫苗更是不勝枚舉。包括腦癌疫苗Rintega、胰腺癌疫苗algenpantucel-L等。

有分析指出，研究結(jié)果不盡如人意，很大一部分原因在于癌細(xì)胞抗原的多樣性，癌細(xì)胞能逃逸免疫，以及免疫反應(yīng)不足等問題。

目前，美國有幾十種技術(shù)路徑、細(xì)胞來源不同的在研治療性癌癥疫苗。其作用機理和mRNA癌癥疫苗相似：使用某一種癌細(xì)胞類似物，引起免疫反應(yīng)、鑄就免疫記憶。

但不論采用哪一種技術(shù)，第一步也是極關(guān)鍵的一步，是識別出有意義的癌細(xì)胞抗原，讓它去鍛煉免疫系統(tǒng)。這樣，癌癥疫苗才能僅針對癌細(xì)胞，卻不傷害健康組織。

光找到特異性抗原還不夠。每個癌癥患者都是“獨特”的，尤其是其呈遞抗原特性和免疫激活能力不同。若是研究通用的癌癥疫苗，不同患者使用后效力不一。這會增加研發(fā)難度。

此外，癌細(xì)胞善于偽裝，能通過突變、改變表面蛋白，而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測和攻擊。這可能影響癌癥疫苗的效用。

綜合媒體報道，找到最可行的給藥方式，對腫瘤的殺傷力不夠強等，也是未來需要解決的難題。

還有科學(xué)家提出，隨著腫瘤治療技術(shù)的提升，治療性癌癥疫苗在未來的應(yīng)用場景可能有限。上海公共衛(wèi)生臨床中心轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長徐建青告訴“第一財經(jīng)”：“未來十年腫瘤治療技術(shù)將會面臨重大的變革，治療性疫苗可能會因為溶瘤病毒療法技術(shù)等的快速發(fā)展而失去一部分價值，可應(yīng)用的場景也會受限。”

時間是研發(fā)的最大敵人。以mRNA治療性癌癥疫苗為例，現(xiàn)階段初露崢嶸的幾個產(chǎn)品多處于Ⅱ期臨床。根據(jù)前述《柳葉刀-腫瘤學(xué)》文章，僅1個進入Ⅲ期。

BBC援引BioNTech公司創(chuàng)始人發(fā)言稱，對治療性癌癥疫苗研發(fā)持謹(jǐn)慎態(tài)度。“通過新冠疫苗的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，BioNTech已經(jīng)更好地了解了人的免疫系統(tǒng)如何對mRNA疫苗作出反應(yīng)。新冠疫苗緊急研發(fā)和推廣，也鍛煉了藥品監(jiān)管部門的行政能力。這些都能夠加速未來癌癥疫苗的上市。”

醫(yī)學(xué)科普博主“莊時利和”發(fā)文稱，即使mRNA疫苗技術(shù)用于癌癥治療獲批，也不是說就可以完全取代其他標(biāo)準(zhǔn)治療。就像PD-1一樣，起碼目前對于大多數(shù)早期實體瘤而言，手術(shù)是唯一的根治方式。在癌癥治療領(lǐng)域，每種治療手段都有其優(yōu)勢和劣勢，綜合運用是最關(guān)鍵的。

參考資料：

[1]BioNTech:Could Covid vaccine technology crack cancer?.BBC

[2]Can mRNA Vaccines Help Treat Cancer?.NIH

[3]Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment.The Lancet Oncology.VOLUME 23,ISSUE 10,E450-E458,OCTOBER 01,2022.doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00372-2

[4]How close are we to developing an mRNA cancer vaccine?.pharmaceutical journal

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：臧恒佳

責(zé)編：田棟梁

* 醫(yī)學(xué)界力求其發(fā)表內(nèi)容在審核通過時的準(zhǔn)確可靠，但并不對已發(fā)表內(nèi)容的適時性，以及所引用資料（如有）的準(zhǔn)確性和完整性等作出任何承諾和保證，亦不承擔(dān)因該些內(nèi)容已過時、所引用資料可能的不準(zhǔn)確或不完整等情況引起的任何責(zé)任。請相關(guān)各方在采用或者以此作為決策依據(jù)時另行核查。

原標(biāo)題：《能治癌癥的mRNA疫苗將問世，值得期待嗎？》

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