近日，我院神經內科劉希副教授聯合加拿大科學院院士、溫州醫科大學宋偉宏教授、國家老年疾病臨床醫學研究中心首都醫科大學王喆教授、濟寧醫學院生命科學院吳伊麗教授在阿爾茨海默病發病機制研究領域取得重大進展,研究成果以題為“Clusterin transduces Alzheimer-risk signals into amylodigenisis”在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表。我院神經內科劉希副教授為第一作者。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱老年性癡呆，是一種進展性神經變性疾病。腦內淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積形成淀粉樣斑塊(NP)是阿爾茨海默病典型的病理標志，但斑塊形成具體機制尚不清楚。衰老、糖尿病、中風是阿爾茲海默病的關鍵危險因素，但通過何種機制導致阿爾茲海默病還不清楚。近年來，有研究者發現凝聚素 (clusterin, CLU) 濃度與AD患者腦萎縮、疾病嚴重程度及臨床進展相關，衰老和糖尿病等AD危險因素是否通過CLU影響AD的發展進程呢?

該團隊建立小鼠模型，通過免疫熒光實驗檢測野生型小鼠發現，3個月時，CLU僅在腦干神經元中表達，18個月時，CLU大量聚集在皮質神經元中。同時，通過注射胰島素受體抑制劑S961構建2型糖尿病模型小鼠，發現皮質神經元大量表達CLU。在中風、單純皰疹病毒 (HSV) 感染模型中，CLU在神經元和受損區域的細胞外區域表達均顯著上升。利用syn-1啟動子，特異性地在小鼠神經元中過表達人源CLU(hCLU)，發現小鼠生存率顯著降低，且出現抑郁焦慮現象。進一步通過實驗發現過表達hCLU的神經元表現出NeuN信號的減少甚至完全消失，同時細胞凋亡信號顯著增強，提示CLU可能通過凋亡參與了神經斑塊的形成。通過質譜分析蛋白質沉淀物發現其中含有大量神經斑塊，CLU含量也顯著增加。根據實驗結果，研究團隊提出了CLU依賴性Aβ沉積在凋亡細胞表面的模型，為AD患者腦內神經斑塊的形成機制提供了新的解釋方式。

本研究首次揭示了CLU通過調控淀粉樣蛋白斑塊的形成從而影響阿爾茲海默癥的發生、發展的機制，為阿爾茲海默癥的預防和治療提供了新的思路。

該課題組長期致力于帕金森、阿爾茨海默病等神經變性病的臨床和基礎研究。相關工作得到了國家自然科學基金項目支持。

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