·1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其團隊在一位晚期黑色素瘤患者手術切下來的腫瘤組織里發現，除了大量的腫瘤細胞，還有一小部分淋巴細胞。

·每個人體內都有著抗腫瘤免疫。當機體免疫系統發現體內的癌細胞后，就會發動免疫大軍，深入到腫瘤組織內部，與癌細胞廝殺，這些深入癌組織內部的淋巴細胞，就是TIL。

59歲的吳霞芳，曾經的卵巢癌晚期患者，是一個有趣的人。

且不說多數人“談癌色變”，很多癌癥患者，本人也避諱跟別人談及自己的病，哪怕是分期早期的患者，這通常也是一個禁忌的話題，畢竟，這是一件糟心的事。

吳霞芳不同，她積極參加了一項探索性的臨床研究，她在試驗中明顯獲益，經PET-CT影像學對比，原先顯示已全身轉移的24處腫瘤影，如今只剩下一處。

這項研究是由上海市第十人民醫院（暨同濟大學附屬第十人民醫院，以下簡稱十院）婦產科程忠平教授團隊主持的，其運用的核心治療技術，叫做——TIL細胞免疫療法。

8月4日下午，澎湃新聞記者在十院婦產科見到特地從家里趕來的吳霞芳，并與程忠平醫生團隊聊了聊，對TIL細胞免疫療法有了更多的了解。

吳霞芳近照。  

被醫生宣布“死刑”，她簽署“安樂死”

2019年5月，已在澳大利亞定居的吳霞芳，確診卵巢癌IV期。

“當地公立醫院的醫生還是想試試看手術，結果打開腹腔一看，不止一個地方有腫瘤，已經沒法手術了。”吳霞芳只能選擇先化療，但效果微弱，最麻煩的是，還發生了術后粘連，血清CA125（一種腫瘤標志物，是卵巢癌重要的輔助診斷指標）從術前的1800U/mL，飆升至5000U/mL以上，而臨床正常參考范圍是：血清<35U/mL。

繼續化療。但現實依然殘酷，2020年1月，吳霞芳的血清CA125從5000U/mL，再創新高至8300U/mL。“這可以說是晚期中的晚期，醫生說我最多只剩3個月左右的生命，這一刻，天塌下來了。”

今天的吳霞芳說起這段經歷，已不見傷心和絕望，身邊人反而很容易被她周身散發出的積極的能量感染，她快人快語，情緒飽滿，多次主動說：“沒什么不能問的，我就想讓更多人知道我經歷了什么，讓更多人知道TIL。”

再回到2020年，被醫生宣布“死刑”后，吳霞芳簽署了“安樂死”，如果這一天無可避免，那也要死得有尊嚴。同時，她仍在積極尋找治療方法。“我想試試免疫治療。”吳霞芳對澳洲私立醫院的一位醫生說。

澳洲醫生給吳霞芳用上了PD-1抑制劑，一種腫瘤免疫治療的新藥。PD-1的全稱是程序性細胞死亡受體蛋白1（Programmed cell death protein 1），是一種位于T細胞表面、進行免疫調節的蛋白質受體，當腫瘤細胞表面的PD-1受體與配體PD-L1相結合時，T細胞的免疫功能就會被關閉，導致腫瘤細胞無法被殺死。目前對這一免疫過程進行抑制的藥物有兩類，一類是抗PD-1抗體，另一類是抗PD-L1抗體，通過抑制PD-1和PD-L1的結合，從而激活T細胞的功能，使其殺死腫瘤細胞。這類藥物并不能直接殺傷癌細胞，而是激活針對癌細胞的免疫系統，讓大量活躍的免疫細胞成為真正的抗癌武器，殺死癌細胞。

實踐證明——有效果：吳霞芳的血清CA125從8300U/mL這個高點，慢慢回落，5000U/mL，2000U/mL，最后止步于850U/mL。

也許是前沿醫學的親身體驗讓吳霞芳重拾了信心，也恰在那時，病友群里一條臨床試驗招募的信息，讓她知道更加先進的TIL細胞免疫療法已經在國內開展，此后兩三個月的輾轉中，從澳洲回到中國，從北京尋到上海，鎖定十院程忠平教授團隊，把自己交給他們。

“當時，我的心里很孤獨，但程醫生的一句話，讓我做出決定，他說：很難治，我也不是神醫，我不能保證，我們一點一點來，一起努力。”這幾句話，今天的吳霞芳重復了好幾遍。

2021年7月9日 吳霞芳回國后接受治療前進行PET-CT全身評估，轉移灶遍布全身，包括腋窩淋巴結、鎖骨淋巴結、子宮、雙側附件、腹膜、盆腔、腹股溝淋巴結等。圖片上黑色分布區域為腫瘤病灶。

來自腫瘤組織的殺敵利器

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。

1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其團隊在一位晚期黑色素瘤患者手術切下來的腫瘤組織里發現，除了大量的腫瘤細胞，還有一小部分淋巴細胞。

可以這樣說，每個人體內都有著抗腫瘤免疫。當機體免疫系統發現體內的癌細胞后，就會發動免疫大軍，深入到腫瘤組織內部，與癌細胞廝殺，這些深入癌組織內部的淋巴細胞，就是TIL。

“能夠深入到敵軍內部，還能夠存活下來的免疫細胞，無疑是生命力最強的，被認為可以激發機體對腫瘤細胞的特異性免疫反應。而且由于這些免疫細胞來源于患者的腫瘤組織，對比其他血液來源的免疫細胞，對腫瘤細胞的識別能力更強。”程忠平告訴澎湃新聞。

道理是這個道理，但是，這部分活下來的TIL畢竟數量有限，難成氣候，否則腫瘤組織也不會繼續張狂，加上腫瘤組織內部微環境的復雜，這些TIL淋巴細胞的作用受到極大抑制，導致抗腫瘤免疫作用非常微弱。

怎么辦？研究人員把這部分寶貴的細胞提取出來，在體外進行大量的擴增，再回輸到患者體內。這個擴增是數以百億級甚至千億級的TIL一下子成了“集團軍”，給癌細胞以暴擊。

“腫瘤免疫治療是劃時代的進步。”程忠平這樣評價，“傳統的手術切除、放化療，醫師和科學家都是聚焦腫瘤本身，而免疫治療則不同，無論是PD-1、PD-L1，還是后來的NK（自然殺傷細胞）、CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法），不是直接靶向腫瘤細胞，而是靶向患者自身的免疫細胞，把免疫系統激活、變強、武裝起來，用自己的細胞去殺死腫瘤細胞。”

但要做好這件事并不容易，程忠平表示，“TIL療法的成功需要極其嚴格的全程管理，首先要在經驗豐富的微創醫護團隊協助下，完成腫瘤組織采集，在潔凈實驗室從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增后，然后回輸到病人體內，才能完成整個復雜的的治療過程。”

其中，任何一個環節出了岔子，都可能導致前功盡棄。在晚期腫瘤患者體內取得腫瘤組織也是一件非常困難的事，每一次都是冒著患者生命危險。 “取個標本就要花幾個小時，有時搞不好，組織壞了、細胞死了，組織少一點不行，污染了不行，溫度高一點不行，接觸到空氣中什么物質了也不行，否則很可能最后質控過不了，非常困難。”程忠平說。

TIL細胞療法的流程示意圖。

需更多成功案例檢驗臨床結局

吳霞芳是幸運的。

2021年7月，吳霞芳進行第一次手術取樣。兩個月后，擴增后的TILs回輸到她體內。回輸當晚，吳霞芳發燒，第二天，燒退，“整個人煥然一新，感覺從來沒有這么舒服過。”吳霞芳說。

健康的人很難體會癌癥晚期的痛苦，吳霞芳舉了一個例子，“我最嚴重的時候，喝一口水，要20分鐘才能喝第二口，因為我的胃已經被腫瘤細胞和腹水包裹住，動都不能動。”

而今，吳霞芳已連續5個月CA125低于18U/mL。2022年3月，吳霞芳進行第二次手術取樣，希望能用上第二代TIL技術，讓病情得到進一步控制。

程忠平向澎湃新聞記者介紹第二代TIL——修飾性T細胞，“新一代TIL是一種轉基因TIL，通過電轉表達一個感興趣的基因，或者通過CRISPR或TALEN等技術敲除（KO）特定基因。目的就是讓TILs更精準、更強大。”

據程忠平介紹，全球第一例膜結合型細胞因子TIL回輸案例，就是在十院他的團隊開展的，目前已完成入組7例，3例已完成回輸。

哪類患者有效？程忠平坦言這是他目前的痛點，也是TIL細胞免疫療法目前最大的瓶頸。“第一，病人個體差異太大了，我們無法預知她有效或者無效，當然這也是所有癌癥治療共同面臨的挑戰；第二，回輸TIL之后，目前的檢測與監控技術，還無法完全跟蹤它們。”

程忠平很感謝像吳霞芳這樣愿意參與試驗的患者，每一位患者對團隊都尤其珍貴。在國外，早期患者也可以自愿加入試驗，國內臨床研究起步晚，入組接受臨床試驗的往往都是晚期奄奄一息的晚期，甚至是腫瘤終末期患者，推動試驗項目進程異常艱辛，“每前進一步，都是信仰，都是對生命的敬畏”。程忠平自我安慰，“換一種思考方式，我們現在如果把晚期患者那么難啃的’骨頭’都能啃下來，將來面對相對早期的患者，不是小菜一碟了嗎？”

據悉，從全球來看，首位接受TIL療法的幸存者，已健康生活了10多年。目前，TIL細胞免疫療法暫未上市，但在全球范圍內已經開展了多項針對各類實體腫瘤，包括：非小細胞肺癌、結直腸癌、骨肉瘤、宮頸癌，卵巢癌等臨床試驗。

目前來看，TIL療法處于臨床探索性研究階段，還不能肯定臨床結局。成功的案例提示該技術可能為晚期癌患者帶來新生希望，也鼓勵臨床醫師和患者繼續探索。TIL療法涉及臨床手術、生產制造、運輸等多個方面，各個流程的標準化和規范化難度極大，需要建章立制，真正掌握核心技術的團隊不多。

但不管怎樣，吳霞芳是幸運的，她不再是晚期卵巢癌患者。