奧密克戎亞型BA.2是目前全球范圍內SARS-CoV-2感染的主要亞型。然而，近期的一些數據表明，其后代BA.2.12.1和BA.4、BA.5已經大幅飆升，分別在美國和南非占據主導地位。

這些新的變異體是否會取代BA.2，一旦成為全球的主流毒株，又將如何撼動目前的預防和治療策略？由哥倫比亞大學瓦格洛斯學院的內科和外科醫生學院亞倫?戴蒙德艾滋病研究中心主任、中國工程院外籍院士何大一（David D. Ho）等人率領的一支團隊對這些激增的奧密克戎亞變異體進行了一項系統性的抗原分析。

他們得出，BA.2.12.1對接種疫苗及加強針的血清的抗性比BA.2高1.8倍，而BA.4/5的抗性大大提高至4.2倍，且因此更有可能導致突破性感染，即接種現有疫苗的情況下仍然被感染。此外，在目前批準臨床使用的治療性抗體中，只有bebtelovimab(LY-COV1404)對BA.2.12.1和BA.4/5仍保持完全效力。

研究認為，SARS-CoV-2的奧密克戎譜系繼續進化，這些產生的亞變體不僅更具傳染性，而且更容易產生抗體逃逸。

何大一是艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心的創始人，也是中國工程院外籍院士、美國醫學院院士、美國科學院院士、美國藝術與科學院院士。其于上世紀90年代發明了“雞尾酒療法”治療艾滋病。在這場COVID-19大流行中，其團隊長期跟蹤新冠病毒變異，并及時評估對疫苗和抗體的影響，此前已發表多項重要研究。這篇最新的研究論文近日發表在預印本網站bioRxiv，尚未經同行評議。

SARS-CoV-2奧密克戎亞變體流行率。

BA.2.12.1于2月初在美國出現，并在包括紐約在內的美國東北部地區大幅擴張，目前該地區所有新感染SARS-CoV-2的病例中，BA.2.12.1已占70%以上。BA.4和BA.5于1月在南非出現，并迅速成為主導毒株，合并占比已超過88%。

何大一等人提到，這些新的奧密克戎亞變異體已經在世界范圍內被檢測到，盡管目前整體流行水平較低。然而，它們在美國和南非的增長軌跡表明，這些毒株具有顯著的傳播優勢，可能會導致進一步擴大。

從系統發育上看，這些新的亞變異體獨立于BA.2進化。BA.2.12.1的刺突蛋白除了已知的BA.2突變外，還包含L452Q和S704L突變。而BA.4和BA.5的刺突蛋白是相同的，都有4個額外的突變，即Del69-70、L452R、F486V和R493Q。其中R493Q是一個回復突變（reversion mutation，再次發生突變又恢復原來的基因）。

這些突變在刺突蛋白RBD（受體結構域）中的位置引起了人們的擔憂，即BA.2.12.1和BA.4/5可能已經進化到可以進一步逃逸中和抗體。RBD是病毒刺突蛋白與感染細胞受體ACE2（血管緊張素轉化酶2）結合的區域，因此格外受到關注。

為了解BA.2.12.1和BA.4/5與之前的奧密克戎亞變異(BA.1、BA.1.1和BA.2)和野生型SARS-CoV-2 (D614G)的抗原差異，研究團隊制備了假病毒，然后通過21種單克隆抗體(mAbs)來評估每個假病毒對中和的敏感性。其中靶向RBD 4個表位的蛋白有19個，包括REGN10987(imdevimab)、REGN10933 (casirivimab)、COV2-2196 (tixagevimab)、COV2-2130 (cilgavimab)、LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、Brii-198 (romlusevimab)、S309 (sotrovimab)、LY-CoV1404 (bebtelovimab)、ADG-2、DH1047、S2X259、CAB-A17和ZCB11，以及研究團隊自己實驗室的1-20、2-15、2-7和10-40。另外兩種單克隆抗體4-18和5-7靶向N-末端域(NTD)。

奧密克戎亞變體對單克隆抗體中和的耐藥性。

總體來說，18種單抗對BA.2.12.1完全或部分失去中和活性，19種單抗對BA.4/5完全或部分失去中和活性。從BA.2和BA.2.12.1對比來看，除3種3類（Class 3 ）RBD單抗(Brii-198、REGN10987和COV2-2130)對BA.2.12.1不活躍或進一步影響外，兩者的中和譜相似。而和BA.2、BA.2.12.1相比，BA.4/5對2種2類RBD單抗(ZCB11和COV2-2196)表現出顯著的中和抗性，對2種3類RBD單抗(REGN10987和COV2-2130)表現出中等抗性。

研究發現，只有CAB-A17、COV2-2130、2-7和LY-COV1404這4種單抗對BA.2.12.1和BA.4/5仍保持良好的體外效價。

但重要的是，在這4種單抗中，只有LY-COV1404（bebtelovimab）已被授權用于臨床治療。bebtelovimab單抗2022年2月11日獲得美國FDA的緊急使用授權（EUA），用于治療成人和12歲及以上兒童患者（至少40公斤）的輕度至中度COVID-19患者，以及有高風險發展為重癥COVID-19的人群。

另外，對于此前授權或批準臨床使用的抗體組合，對BA.2.12.1和BA.4/5的體外中和活性均顯著下降。

研究團隊還得出，此前在Delta和Lambda變異中發現的L452殘基的M、R和Q替換，在很大程度上賦予了2類和3類RBD單抗的抗性，其中L452R是更有害的突變。另外，F486V也可廣泛削弱幾種1類和2類RBD單抗的中和活性。值得注意的是，該突變使ZCB11的效力降低了2000多倍。

相較之下，回復突變R493Q使BA.2對幾種1類和2類RBD單克隆抗體敏感，可被中和。這一發現也與研究團隊之前的研究一致，表明在早期的奧密克戎亞變異中發現的Q493R介導了對該研究中同一組單抗的抗性。

研究團隊同時對這些激增的新變異體的親和力進一步研究。他們指出，流行病學數據明確表明BA.2.12.1和BA.4/5都具有很強的傳染性；然而，正如一些團隊報道那樣，這些亞變異體RBD中的一些額外突變也增加了病毒受體即人類ACE2(hACE2)親和力顯著喪失的可能性。

奧密克戎亞變體刺突蛋白對人ACE2 的親和力。

研究團隊在這項最新的系統研究中通過測量純化的D614G刺突蛋白和主要的奧密克戎亞變體與二聚體hACE2的結合親和力發現，BA.4/5的KD值為1.66nM,BA.2.12.1的KD值為2.36nM,BA.1.1的KD值為2.79nM。令人印象深刻的是，盡管BA.2.12.1和BA.4/5的RBD中超過17個突變幫助它們逃避抗體中和，但這些變異體也同時進化，獲得了比新冠病毒D614G毒株(KD 5.20nM)更高的受體親和力。

他們的研究結果還表明，F486V突變降低了受體親和力，但R493Q回復突變提高了受體親和力。有趣的是，在BA.4/5出現之前，F486的突變頻率非常低(小于10E-5)，這可能就是因為受體親和力降低。

接下來，研究團隊還評估了BA.2.12.1和BA.4/5對4個不同臨床隊列的血清的中和抗性程度。鑒于兩劑mRNA接種者大多數不能中和早期的奧密克戎亞變種，他們的4組隊列涉及分別為三針mRNA疫苗接種者（加強針組）、非奧密克戎感染前或感染后接種者、接種后BA.1突破性感染者、接種后BA.2突破性感染者。

對于加強針組，與D614G相比，BA.1、BA.1.1和BA.2的中和效價明顯較低(4.6倍至6.2倍)(圖4b)。BA.2.12.1（8.1倍）和BA.4/5（19.2倍）則更低。在其他隊列中也觀察到類似的血清中和趨勢。

相對于D614G和BA.2, BA.2.12.1和BA.4/5表現出更大的血清中和抗性譜。

研究團隊還構建了利用“加強針組”樣本繪制了一個可直觀顯示D614G、各種Omicron亞變體和個別點突變之間的抗原距離圖。該抗原圖顯示，BA.1、BA.1.1和BA.2與D614G之間的距離大致相等，每個距離大約3-4個抗原單位。BA.2.12.1與BA.2相距1個抗原單位。最引人注目的是，BA.4/5與D614G距離6個抗原單位，與BA.2也距離4個抗原單位。另外，點突變體Del69-70、L452M/Q/R和F486V都增加了與BA.2和D614G的抗原距離，而R493Q則相反。

總的來說，研究團隊認為，這張圖清楚地表明，BA.4/5對接種疫苗和加強針的個體獲得的血清具有更強的中和抗性，其中一些突變導致抗體逃避。

何大一等人指出，現在的一個關鍵問題是，BA.4、BA.5是否會擊敗BA.2.12.1？他們認為，答案很快就會在“戰場”中揭曉。

研究團隊認為，從流行病學的角度來看，由于這兩種奧密克戎亞變體在傳播方面都有明顯優勢，因此，盡管刺突蛋白發生了許多突變，但它們與hACE2受體的結合能力仍然很強也就不足為奇了。事實上，BA.4/5對受體的親和力可能還略高。

研究團隊最后寫道，隨著奧密克戎譜系在過去幾個月的進化，每個連續的亞變體似乎在人類中傳播越來越快，逃避抗體方面也越來越強。他們強調，我們必須注意到，SARS-CoV-2的每一個全球主要變異株都是隨機和意外出現的，“我們保持警惕，努力做好集體監測。”