一種實驗療法揭示了神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系。 這會是一場革命的開始嗎？

每天六次，無論在做什么，Katrin都要停下手頭的事情，從衣兜里掏出一塊小磁鐵，用它碰碰她鎖骨下面一片突起的皮膚。在一分鐘內(nèi)，她會感到喉嚨輕微震顫，如果說話，她的聲音還會有些發(fā)抖。過了一會兒，這種感覺就消退了。

這塊磁鐵會啟動一個植入設(shè)備，釋放一組脈沖電流——大概一毫安，和一般助聽器使用的電流差不多，來刺激她的迷走神經(jīng)。迷走神經(jīng)是一束從腦干沿脖頸向下，連接著包括心臟和消化道在內(nèi)的重要器官的神經(jīng)。

這一植入設(shè)備可給迷走神經(jīng)帶來電擊式刺激。該設(shè)備尚未在人體中做過測試。Patrick T. Fallon for Nature

從1990年代起，這項名叫“迷走神經(jīng)刺激療法”的技術(shù)就已被用于治療癲癇，本世紀初又開始應(yīng)用于治療抑郁癥。Katrin（化名）今年70歲，是一位居住在荷蘭阿姆斯特丹市的健身教練，她使用這種療法的目的卻是控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病情。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自體免疫性疾病，會導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍的軟骨和其他組織的病變。Katrin五年前參與的臨床試驗是該療法的第一次人體試驗，是二十多年來有關(guān)神經(jīng)與免疫系統(tǒng)關(guān)聯(lián)的研究成果的結(jié)晶。

Kevin Tracey是美國費恩斯坦醫(yī)學(xué)研究所（Feinstein Institute for Medical Research）的一位神經(jīng)外科醫(yī)師，他認為迷走神經(jīng)是神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)連接中的重要一環(huán)，并表示電刺激法可能是一種較好的自體免疫疾病（紅斑狼瘡、克羅恩病等）療法。

數(shù)家制藥公司都在投資“電療”（能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)的設(shè)備）的研發(fā)，以治療心血管和代謝性疾病。但Tracey的目標是用這類設(shè)備來控制炎癥。倘若實現(xiàn)，這將是一個跨越式的重大突破。

Dianne Lorton稱他為“帶動許多人加入這一領(lǐng)域”的先鋒人物，Lorton是美國肯特州立大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家，過去三十年來，她一直在研究穿透淋巴結(jié)和脾臟等免疫器官的神經(jīng)。但她和其他一些觀望者提醒，人們還沒有充分理解電療抗炎作用背后的神經(jīng)回路。

Tracey接受這個批評意見，但仍然認為電刺激療法大有前景。“我們在有生之年就會見到這類設(shè)備取代一些藥物”，他說。他堅持認為電擊迷走神經(jīng)或其他外周神經(jīng)能夠治療諸多疾病，從糖尿病到高血壓乃至出血。“這是一個新領(lǐng)域的開端。”

刺激的價值

Tracey最初走上神經(jīng)免疫學(xué)道路純屬偶然。1998年，他正在研究一種編號為CNI-1493的試驗性藥物，它能通過降低一種名叫TNF-α（tumour-necrosis factor-α，腫瘤壞死因子α）的強效免疫蛋白的濃度來抑制動物的炎癥。研究者通常會將CNI-1493注入血液系統(tǒng)，但有一天，Tracey突然決定將它注射進實驗大鼠的腦中。他本想觀察這種藥物是否能在中風(fēng)時降低腦中的TNF-α濃度，但實驗結(jié)果卻出乎他的意料。

腦中的CNI-1493降低了動物全身的TNF-α產(chǎn)量。其它實驗表明，這一作用比直接向血液注射強大約10萬倍。于是，Tracey推測這種藥物在神經(jīng)信號上起了作用。

他的后續(xù)實驗支持了這一想法。向大鼠腦中注射CNI-1493幾分鐘后，Tracey便觀察到一大波神經(jīng)活動沿著實驗大鼠的迷走神經(jīng)向下傳導(dǎo)。這條神經(jīng)系統(tǒng)“高速公路”調(diào)控著一些無意識的生理功能，包括心率、呼吸和將食物推過消化道的肌肉收縮。Tracey推斷，它或許也能控制炎癥。當(dāng)他切斷這條神經(jīng)后，藥物的顯著效果也隨之消失了，這使他更加確信自己的推斷。“這是一個顛覆性的發(fā)現(xiàn)”，Tracey說。它意味著如果能夠直接刺激迷走神經(jīng)，藥物就不是必需的了。

于是，Tracey進行了一個關(guān)鍵實驗：他向大鼠注射了致死劑量的內(nèi)毒素，一種在動物中造成炎癥和器官衰竭，最終導(dǎo)致死亡的細菌細胞壁成分。這種毒素的效果大致與人類的敗血性休克一致。然后，Tracey用電極刺激了實驗動物的迷走神經(jīng)。接受電刺激的大鼠血液中的TNF-α含量只有未受電刺激大鼠的四分之一，而且沒有發(fā)生休克。

Tracey立刻意識到了刺激迷走神經(jīng)的醫(yī)用價值：它能阻斷TNF-α和其它引發(fā)炎癥的分子含量驟升。當(dāng)時，已有一些公司在銷售用于治療癲癇的植入性電刺激器，但要將這項技術(shù)拓展到治療發(fā)炎反應(yīng)，Tracey首先需要搞清楚它的作用原理和可能的副作用。

在接下來的15年里，Tracey的團隊進行了一系列動物實驗來探究迷走神經(jīng)刺激的作用位置和機理。他們嘗試了在不同位置切斷神經(jīng)、用藥物阻滯特定神經(jīng)遞質(zhì)等方法。這些實驗似乎表明，當(dāng)迷走神經(jīng)受到電擊時，一個神經(jīng)信號會向下傳導(dǎo)到腹部，然后經(jīng)由另一條神經(jīng)進入脾臟。

脾臟在免疫系統(tǒng)中的作用就像高速公路服務(wù)區(qū)，免疫細胞定期在這里停留休整，然后返回血液循環(huán)。Tracey團隊發(fā)現(xiàn)，進入脾臟的神經(jīng)會釋放一種名叫去甲腎上腺素的神經(jīng)遞質(zhì)，可以直接向脾臟中的T細胞（一種白細胞）傳遞信息。

實際上，神經(jīng)細胞和T細胞的連接與神經(jīng)細胞間的突觸十分相像；Tracey表示，T細胞的行為方式幾乎就和神經(jīng)元一樣。受到刺激時，T細胞會釋放另一種神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，后者會與脾臟中的巨噬細胞結(jié)合。當(dāng)動物接觸到內(nèi)毒素時，向血液循環(huán)大量釋放TNF-α的通常就是這些免疫細胞，但暴露于乙酰膽堿則會抑制巨噬細胞釋放這種炎癥蛋白（見圖）。

Tracey的研究成果為此前數(shù)十年的研究帶來了新意義。上世紀八、九十年代，紐約羅徹斯特大學(xué)的神經(jīng)解剖學(xué)家David Felten在數(shù)種動物中拍攝到了神經(jīng)元-T細胞混合突觸的顯微圖像，它們不僅如Tracey所發(fā)現(xiàn)的那樣存在于脾臟中，在淋巴結(jié)、胸腺和腸道中也有分布。這些神經(jīng)元都屬于交感神經(jīng)系統(tǒng)，負責(zé)調(diào)節(jié)機體對某些應(yīng)激源的反應(yīng)。Felten觀察到，和Tracey在脾臟中發(fā)現(xiàn)的一樣，這些交感神經(jīng)元會通過釋放去甲腎上腺素來刺激與之相配的T細胞，而且這個刺激往往都是用于減弱發(fā)炎的。

2014年，日本大阪大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家中井晶子（Akiko Nakai）證實，交感神經(jīng)對T細胞的刺激會限制它們從淋巴結(jié)進入循環(huán)系統(tǒng)，否則，它們就會在身體其它部位造成炎癥。但在許多自體免疫疾病中，這種神經(jīng)信號通路被打斷了。

Lorton同為神經(jīng)科學(xué)家的雙胞胎姐妹Denise Bellinger就職于美國羅馬林達大學(xué)，她們發(fā)現(xiàn)，在自體免疫疾病的大鼠模型中，交感神經(jīng)通路有所變化，人類中也有類似的現(xiàn)象。過量釋放的去甲腎上腺素會損害交感神經(jīng)，使它們從本應(yīng)調(diào)控的免疫細胞中撤出。隨著疾病進展，這些神經(jīng)會重新進入它們撤出的組織，然而是以異常的方式、且與不同的免疫細胞建立連結(jié)。這種重新建立的連結(jié)會持續(xù)促進炎癥，而不是減緩炎癥。Bellinger說，這種變化發(fā)生在脾臟、淋巴結(jié)和關(guān)節(jié)等位置，是許多疾病的病因。

但是她、Lorton以及其他研究者都對Tracey關(guān)于刺激迷走神經(jīng)緩和炎癥的說法表示懷疑。澳大利亞墨爾本大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Robin McAllen也在尋找迷走神經(jīng)和脾臟中刺激T細胞的神經(jīng)之間的連結(jié)，但迄今為止仍然一無所獲。

刺激迷走神經(jīng)是通過其它神經(jīng)“起到間接作用”的，Bellinger說。她還說，先將這些神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)描繪清晰，然后再進一步將其應(yīng)用于治療人類患者非常重要：“解剖結(jié)構(gòu)對可能產(chǎn)生的副作用有巨大影響。”

不過，即使是這些懷疑者也看到了Tracey方法的潛力。Bellinger指出，在很多自體免疫疾病中，不僅交感神經(jīng)會在將自身重排入促炎癥回路時變得過于活躍，對它們有拮抗作用的迷走神經(jīng)也會變得活性不足。迷走神經(jīng)刺激或許部分恢復(fù)了這兩個神經(jīng)系統(tǒng)間的平衡。“這是第一步，”她說，“我相信他們會將這種療法推廣到臨床治療中，而且會取得顯著的成效。”

耐心試驗

接受迷走神經(jīng)刺激治療癲癇或抑郁的患者可能會面臨一些副作用——比如喉頭疼痛、僵硬和聲音發(fā)緊。在刺激自己的迷走神經(jīng)時，Katrin也感到了輕微的癥狀。電擊迷走神經(jīng)也可能會造成心率減緩、胃酸分泌增加等作用。

在這方面，Tracey有理由保持樂觀。人類的迷走神經(jīng)包含大約10萬根神經(jīng)纖維，分叉連接著不同的器官。在不同神經(jīng)纖維間，能引發(fā)神經(jīng)活動的電量差異可高達50倍。

Tracey的前學(xué)生Yaakov Levine已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，參與減緩炎癥反應(yīng)的神經(jīng)纖維激活閾值較低。它們可以被低達250微安的電流激活，這相當(dāng)于一般用來抑制癲癇發(fā)作的電流強度的八分之一。另外，癲癇患者需要每天最多可達數(shù)小時的電刺激，但動物實驗表明，一個簡短的電刺激就能在較長時間內(nèi)控制炎癥。Levine介紹，受到乙酰膽堿作用后，巨噬細胞最長在24小時內(nèi)不會再產(chǎn)生TNF-α；他如今在SetPoint Medical公司工作，這家公司的創(chuàng)立初衷就是將迷走神經(jīng)刺激作為醫(yī)療手段商業(yè)化。

由于先前的動物研究和Levine的優(yōu)化設(shè)計，到2011年，SetPoint就已準備好在人類身上試驗這一技術(shù)。第一輪試驗由Paul-Peter Tak監(jiān)督進行，他是阿姆斯特丹大學(xué)和英國醫(yī)藥公司GlaxoSmithKline的風(fēng)濕病學(xué)家。在幾年的時間里，18位類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者被植入了刺激器，其中就包括Katrin。

在六周中，她和另外11位受試者發(fā)現(xiàn)癥狀有所減輕。進一步化驗表明，他們血液中的炎癥因子（比如 TNF-α和白細胞介素-6）都降低了。這些改善在關(guān)停刺激器14天后消失，然后又在重啟刺激器后恢復(fù)。

自此之后，Katrin一直在使用刺激器，但每周也會注射抗風(fēng)濕藥物甲氨喋呤，每天服用抗炎藥雙氯芬酸——但她不再需要使用大劑量的免疫抑制劑類固醇了，而且她的關(guān)節(jié)好轉(zhuǎn)了很多，使她得以重返工作崗位。這項試驗的結(jié)果于去年七月發(fā)表在PNAS上。

另一項迷走神經(jīng)刺激試驗的結(jié)果也在幾乎同時發(fā)表出來。法國格勒諾布爾大學(xué)醫(yī)院的腸胃病學(xué)家Bruno Bonaz為七位克羅恩病患者植入了刺激器，在六個月的試驗期中，五位受試者匯報癥狀減少，內(nèi)窺鏡檢查也發(fā)現(xiàn)他們的腸道組織損傷減少了。SetPoint公司也正在進行一項臨床試驗，使用迷走神經(jīng)刺激器來治療克羅恩病。

Tracey和Bonaz并不是唯二希望通過駕馭神經(jīng)回路來治療炎癥的研究者。加州大學(xué)圣迭戈分校的創(chuàng)傷外科醫(yī)生Raul Coimbra研究的是敗血性休克的治療方法，這種病癥每年會傷害數(shù)十萬人。很多死于敗血性休克的患者都被同一個原因送上了無可挽回的境地：腸道黏膜快速降解，向身體釋放細菌，從而造成炎癥，損傷肺、腎臟等器官。

和Tracey一樣， Coimbra也通過刺激迷走神經(jīng)（電擊和使用一種名叫CPSI-121的試驗藥物都有效果），成功在動物中逆轉(zhuǎn)了這種致命的過程。Coimbra希望能將這項研究推進到臨床試驗階段。但他的研究也揭示了迷走神經(jīng)刺激術(shù)面臨的一個重要挑戰(zhàn)：和大鼠不同，一些人類可能對這項技術(shù)有抗性。

人類基因組會編碼一種多余的無功能乙酰膽堿受體蛋白，這在其它動物中是不存在的。Coimbra在加州大學(xué)圣迭戈分校的合作者Todd Costantini發(fā)現(xiàn)，如果這種異常受體被大量合成，神經(jīng)信號傳遞就會受到阻礙，巨噬細胞對乙酰膽堿的響應(yīng)也就隨之消失。在這種情況下，即使刺激迷走神經(jīng)，巨噬細胞也可能還是會繼續(xù)釋放TNF-α。Costantini表示，在人群中，這種蛋白的合成量有200倍的差異。他計劃在人群中測試高合成量是否確實會阻礙迷走神經(jīng)刺激術(shù)的抗炎效應(yīng)。一些個例顯示，事實很可能正如他所料。

迄今為止的小規(guī)模臨床試驗表明，一些人對迷走神經(jīng)刺激沒有反應(yīng)。這種測試或許能在給患者植入刺激器前確定誰能取得較好的療效。

不過，盡管存在這些不確定因素，“電療”領(lǐng)域仍在加速發(fā)展。去年十月，美國NIH公布了刺激外周神經(jīng)緩解病癥（Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions ,SPARC）項目。這一項目將會在2021年之前提供2.38億美元的資金，專門支持描繪胸腔和腹腔神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)的研究。

GlaxoSmithKline公司也對這一領(lǐng)域表示了興趣。它已經(jīng)投資了SetPoint公司，并在去年宣布和谷歌合作建立一個名為Galvani Bioelectronics的合資企業(yè)，進行一系列療法的研發(fā)，包括炎癥性疾病的治療方法。

迷走神經(jīng)刺激療法能否不負眾望還有待驗證。迄今為止，接受過治療的人數(shù)還非常少，已經(jīng)完成的兩項臨床試驗中總共只有25名被試。在早期臨床試驗中看起來前景無限的療法也常常會在大規(guī)模試驗中慘敗。

但自體免疫疾病患者已經(jīng)開始注意到這種新療法了。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病的治療手段都有一定風(fēng)險，也未必對每個人都有效。Katrin是咨詢迷走神經(jīng)刺激術(shù)臨床試驗的一千多人之一。“我無路可走了，”她說，“我想嘗試這種療法。”

原文以The shock tactics set to shake up immunology為標題

發(fā)布在2017年5月3日的《自然》新聞專題上

原文作者：Douglas Fox

（本文原載于微信公眾號“Nature自然科研”，原標題為：電擊迷走神經(jīng)治療免疫相關(guān)疾病？這并非天方夜譚。澎湃新聞經(jīng)授權(quán)后轉(zhuǎn)載，未經(jīng)允許不得二次轉(zhuǎn)載。）