一種實驗療法揭示了神經和免疫系統之間的聯系。 這會是一場革命的開始嗎？

每天六次，無論在做什么，Katrin都要停下手頭的事情，從衣兜里掏出一塊小磁鐵，用它碰碰她鎖骨下面一片突起的皮膚。在一分鐘內，她會感到喉嚨輕微震顫，如果說話，她的聲音還會有些發抖。過了一會兒，這種感覺就消退了。

這塊磁鐵會啟動一個植入設備，釋放一組脈沖電流——大概一毫安，和一般助聽器使用的電流差不多，來刺激她的迷走神經。迷走神經是一束從腦干沿脖頸向下，連接著包括心臟和消化道在內的重要器官的神經。

這一植入設備可給迷走神經帶來電擊式刺激。該設備尚未在人體中做過測試。Patrick T. Fallon for Nature

從1990年代起，這項名叫“迷走神經刺激療法”的技術就已被用于治療癲癇，本世紀初又開始應用于治療抑郁癥。Katrin（化名）今年70歲，是一位居住在荷蘭阿姆斯特丹市的健身教練，她使用這種療法的目的卻是控制類風濕性關節炎的病情。類風濕性關節炎是一種自體免疫性疾病，會導致關節周圍的軟骨和其他組織的病變。Katrin五年前參與的臨床試驗是該療法的第一次人體試驗，是二十多年來有關神經與免疫系統關聯的研究成果的結晶。

Kevin Tracey是美國費恩斯坦醫學研究所（Feinstein Institute for Medical Research）的一位神經外科醫師，他認為迷走神經是神經系統和免疫系統連接中的重要一環，并表示電刺激法可能是一種較好的自體免疫疾病（紅斑狼瘡、克羅恩病等）療法。

數家制藥公司都在投資“電療”（能夠調節神經的設備）的研發，以治療心血管和代謝性疾病。但Tracey的目標是用這類設備來控制炎癥。倘若實現，這將是一個跨越式的重大突破。

Dianne Lorton稱他為“帶動許多人加入這一領域”的先鋒人物，Lorton是美國肯特州立大學的神經科學家，過去三十年來，她一直在研究穿透淋巴結和脾臟等免疫器官的神經。但她和其他一些觀望者提醒，人們還沒有充分理解電療抗炎作用背后的神經回路。

Tracey接受這個批評意見，但仍然認為電刺激療法大有前景。“我們在有生之年就會見到這類設備取代一些藥物”，他說。他堅持認為電擊迷走神經或其他外周神經能夠治療諸多疾病，從糖尿病到高血壓乃至出血。“這是一個新領域的開端。”

刺激的價值

Tracey最初走上神經免疫學道路純屬偶然。1998年，他正在研究一種編號為CNI-1493的試驗性藥物，它能通過降低一種名叫TNF-α（tumour-necrosis factor-α，腫瘤壞死因子α）的強效免疫蛋白的濃度來抑制動物的炎癥。研究者通常會將CNI-1493注入血液系統，但有一天，Tracey突然決定將它注射進實驗大鼠的腦中。他本想觀察這種藥物是否能在中風時降低腦中的TNF-α濃度，但實驗結果卻出乎他的意料。

腦中的CNI-1493降低了動物全身的TNF-α產量。其它實驗表明，這一作用比直接向血液注射強大約10萬倍。于是，Tracey推測這種藥物在神經信號上起了作用。

他的后續實驗支持了這一想法。向大鼠腦中注射CNI-1493幾分鐘后，Tracey便觀察到一大波神經活動沿著實驗大鼠的迷走神經向下傳導。這條神經系統“高速公路”調控著一些無意識的生理功能，包括心率、呼吸和將食物推過消化道的肌肉收縮。Tracey推斷，它或許也能控制炎癥。當他切斷這條神經后，藥物的顯著效果也隨之消失了，這使他更加確信自己的推斷。“這是一個顛覆性的發現”，Tracey說。它意味著如果能夠直接刺激迷走神經，藥物就不是必需的了。

于是，Tracey進行了一個關鍵實驗：他向大鼠注射了致死劑量的內毒素，一種在動物中造成炎癥和器官衰竭，最終導致死亡的細菌細胞壁成分。這種毒素的效果大致與人類的敗血性休克一致。然后，Tracey用電極刺激了實驗動物的迷走神經。接受電刺激的大鼠血液中的TNF-α含量只有未受電刺激大鼠的四分之一，而且沒有發生休克。

Tracey立刻意識到了刺激迷走神經的醫用價值：它能阻斷TNF-α和其它引發炎癥的分子含量驟升。當時，已有一些公司在銷售用于治療癲癇的植入性電刺激器，但要將這項技術拓展到治療發炎反應，Tracey首先需要搞清楚它的作用原理和可能的副作用。

在接下來的15年里，Tracey的團隊進行了一系列動物實驗來探究迷走神經刺激的作用位置和機理。他們嘗試了在不同位置切斷神經、用藥物阻滯特定神經遞質等方法。這些實驗似乎表明，當迷走神經受到電擊時，一個神經信號會向下傳導到腹部，然后經由另一條神經進入脾臟。

脾臟在免疫系統中的作用就像高速公路服務區，免疫細胞定期在這里停留休整，然后返回血液循環。Tracey團隊發現，進入脾臟的神經會釋放一種名叫去甲腎上腺素的神經遞質，可以直接向脾臟中的T細胞（一種白細胞）傳遞信息。

實際上，神經細胞和T細胞的連接與神經細胞間的突觸十分相像；Tracey表示，T細胞的行為方式幾乎就和神經元一樣。受到刺激時，T細胞會釋放另一種神經遞質乙酰膽堿，后者會與脾臟中的巨噬細胞結合。當動物接觸到內毒素時，向血液循環大量釋放TNF-α的通常就是這些免疫細胞，但暴露于乙酰膽堿則會抑制巨噬細胞釋放這種炎癥蛋白（見圖）。

Tracey的研究成果為此前數十年的研究帶來了新意義。上世紀八、九十年代，紐約羅徹斯特大學的神經解剖學家David Felten在數種動物中拍攝到了神經元-T細胞混合突觸的顯微圖像，它們不僅如Tracey所發現的那樣存在于脾臟中，在淋巴結、胸腺和腸道中也有分布。這些神經元都屬于交感神經系統，負責調節機體對某些應激源的反應。Felten觀察到，和Tracey在脾臟中發現的一樣，這些交感神經元會通過釋放去甲腎上腺素來刺激與之相配的T細胞，而且這個刺激往往都是用于減弱發炎的。

2014年，日本大阪大學的神經免疫學家中井晶子（Akiko Nakai）證實，交感神經對T細胞的刺激會限制它們從淋巴結進入循環系統，否則，它們就會在身體其它部位造成炎癥。但在許多自體免疫疾病中，這種神經信號通路被打斷了。

Lorton同為神經科學家的雙胞胎姐妹Denise Bellinger就職于美國羅馬林達大學，她們發現，在自體免疫疾病的大鼠模型中，交感神經通路有所變化，人類中也有類似的現象。過量釋放的去甲腎上腺素會損害交感神經，使它們從本應調控的免疫細胞中撤出。隨著疾病進展，這些神經會重新進入它們撤出的組織，然而是以異常的方式、且與不同的免疫細胞建立連結。這種重新建立的連結會持續促進炎癥，而不是減緩炎癥。Bellinger說，這種變化發生在脾臟、淋巴結和關節等位置，是許多疾病的病因。

但是她、Lorton以及其他研究者都對Tracey關于刺激迷走神經緩和炎癥的說法表示懷疑。澳大利亞墨爾本大學的神經科學家Robin McAllen也在尋找迷走神經和脾臟中刺激T細胞的神經之間的連結，但迄今為止仍然一無所獲。

刺激迷走神經是通過其它神經“起到間接作用”的，Bellinger說。她還說，先將這些神經回路的結構描繪清晰，然后再進一步將其應用于治療人類患者非常重要：“解剖結構對可能產生的副作用有巨大影響。”

不過，即使是這些懷疑者也看到了Tracey方法的潛力。Bellinger指出，在很多自體免疫疾病中，不僅交感神經會在將自身重排入促炎癥回路時變得過于活躍，對它們有拮抗作用的迷走神經也會變得活性不足。迷走神經刺激或許部分恢復了這兩個神經系統間的平衡。“這是第一步，”她說，“我相信他們會將這種療法推廣到臨床治療中，而且會取得顯著的成效。”

耐心試驗

接受迷走神經刺激治療癲癇或抑郁的患者可能會面臨一些副作用——比如喉頭疼痛、僵硬和聲音發緊。在刺激自己的迷走神經時，Katrin也感到了輕微的癥狀。電擊迷走神經也可能會造成心率減緩、胃酸分泌增加等作用。

在這方面，Tracey有理由保持樂觀。人類的迷走神經包含大約10萬根神經纖維，分叉連接著不同的器官。在不同神經纖維間，能引發神經活動的電量差異可高達50倍。

Tracey的前學生Yaakov Levine已經發現，參與減緩炎癥反應的神經纖維激活閾值較低。它們可以被低達250微安的電流激活，這相當于一般用來抑制癲癇發作的電流強度的八分之一。另外，癲癇患者需要每天最多可達數小時的電刺激，但動物實驗表明，一個簡短的電刺激就能在較長時間內控制炎癥。Levine介紹，受到乙酰膽堿作用后，巨噬細胞最長在24小時內不會再產生TNF-α；他如今在SetPoint Medical公司工作，這家公司的創立初衷就是將迷走神經刺激作為醫療手段商業化。

由于先前的動物研究和Levine的優化設計，到2011年，SetPoint就已準備好在人類身上試驗這一技術。第一輪試驗由Paul-Peter Tak監督進行，他是阿姆斯特丹大學和英國醫藥公司GlaxoSmithKline的風濕病學家。在幾年的時間里，18位類風濕性關節炎患者被植入了刺激器，其中就包括Katrin。

在六周中，她和另外11位受試者發現癥狀有所減輕。進一步化驗表明，他們血液中的炎癥因子（比如 TNF-α和白細胞介素-6）都降低了。這些改善在關停刺激器14天后消失，然后又在重啟刺激器后恢復。

自此之后，Katrin一直在使用刺激器，但每周也會注射抗風濕藥物甲氨喋呤，每天服用抗炎藥雙氯芬酸——但她不再需要使用大劑量的免疫抑制劑類固醇了，而且她的關節好轉了很多，使她得以重返工作崗位。這項試驗的結果于去年七月發表在PNAS上。

另一項迷走神經刺激試驗的結果也在幾乎同時發表出來。法國格勒諾布爾大學醫院的腸胃病學家Bruno Bonaz為七位克羅恩病患者植入了刺激器，在六個月的試驗期中，五位受試者匯報癥狀減少，內窺鏡檢查也發現他們的腸道組織損傷減少了。SetPoint公司也正在進行一項臨床試驗，使用迷走神經刺激器來治療克羅恩病。

Tracey和Bonaz并不是唯二希望通過駕馭神經回路來治療炎癥的研究者。加州大學圣迭戈分校的創傷外科醫生Raul Coimbra研究的是敗血性休克的治療方法，這種病癥每年會傷害數十萬人。很多死于敗血性休克的患者都被同一個原因送上了無可挽回的境地：腸道黏膜快速降解，向身體釋放細菌，從而造成炎癥，損傷肺、腎臟等器官。

和Tracey一樣， Coimbra也通過刺激迷走神經（電擊和使用一種名叫CPSI-121的試驗藥物都有效果），成功在動物中逆轉了這種致命的過程。Coimbra希望能將這項研究推進到臨床試驗階段。但他的研究也揭示了迷走神經刺激術面臨的一個重要挑戰：和大鼠不同，一些人類可能對這項技術有抗性。

人類基因組會編碼一種多余的無功能乙酰膽堿受體蛋白，這在其它動物中是不存在的。Coimbra在加州大學圣迭戈分校的合作者Todd Costantini發現，如果這種異常受體被大量合成，神經信號傳遞就會受到阻礙，巨噬細胞對乙酰膽堿的響應也就隨之消失。在這種情況下，即使刺激迷走神經，巨噬細胞也可能還是會繼續釋放TNF-α。Costantini表示，在人群中，這種蛋白的合成量有200倍的差異。他計劃在人群中測試高合成量是否確實會阻礙迷走神經刺激術的抗炎效應。一些個例顯示，事實很可能正如他所料。

迄今為止的小規模臨床試驗表明，一些人對迷走神經刺激沒有反應。這種測試或許能在給患者植入刺激器前確定誰能取得較好的療效。

不過，盡管存在這些不確定因素，“電療”領域仍在加速發展。去年十月，美國NIH公布了刺激外周神經緩解病癥（Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions ,SPARC）項目。這一項目將會在2021年之前提供2.38億美元的資金，專門支持描繪胸腔和腹腔神經回路結構的研究。

GlaxoSmithKline公司也對這一領域表示了興趣。它已經投資了SetPoint公司，并在去年宣布和谷歌合作建立一個名為Galvani Bioelectronics的合資企業，進行一系列療法的研發，包括炎癥性疾病的治療方法。

迷走神經刺激療法能否不負眾望還有待驗證。迄今為止，接受過治療的人數還非常少，已經完成的兩項臨床試驗中總共只有25名被試。在早期臨床試驗中看起來前景無限的療法也常常會在大規模試驗中慘敗。

但自體免疫疾病患者已經開始注意到這種新療法了。類風濕性關節炎和克羅恩病的治療手段都有一定風險，也未必對每個人都有效。Katrin是咨詢迷走神經刺激術臨床試驗的一千多人之一。“我無路可走了，”她說，“我想嘗試這種療法。”

原文以The shock tactics set to shake up immunology為標題

發布在2017年5月3日的《自然》新聞專題上

原文作者：Douglas Fox

（本文原載于微信公眾號“Nature自然科研”，原標題為：電擊迷走神經治療免疫相關疾病？這并非天方夜譚。澎湃新聞經授權后轉載，未經允許不得二次轉載。）