蜱蟲叮咬后病毒入侵大腦，武漢病毒所找到烈性病毒首個功能性受體

澎湃新聞記者賀梨萍

2022-02-09 17:36

來源：澎湃新聞

每年的春夏之際，中國大興安嶺、長白山在內的東北地區要提高警惕預防一種專性吸血的體外寄生動物——蜱蟲。蜱蟲叮咬傳播的黃病毒蜱傳腦炎病毒（TBEV），感染人可導致腦炎、腦膜炎等中樞神經系統疾病及死亡。

蜱傳腦炎病毒發現于20世紀30年代，最早于1937年被分離出來。這種嗜神經性病毒，屬于黃病毒科黃病毒屬，有球形脂質包裹的單正鏈RNA病毒。結構蛋白由衣殼蛋白（C）、膜蛋白（M）、包膜糖蛋白（E）組成，其中E蛋白是能夠誘導宿主產生中和抗體的一種重要抗原。該病毒有三個基因亞型：分別是歐洲亞型、西伯利亞亞型和遠東亞型。

蜱傳腦炎（TBE）遍高發于歐洲地區、西伯利亞地區、中國北部和日本等，這種急性傳染性疾病的病死率高達10%-20%，是近年來病毒學專家研究的重點和難點。而除了人類以外，該病毒還能夠感染大量森林中的動物，如熊、野豬、馬、鹿、松鼠、旱獺和各種鳥類等，因此也被稱為森林腦炎。

從預防角度來看，蜱傳腦炎已有多種滅活和減毒疫苗。就在2021年8月，美國食品和藥物藥品監督管理局（FDA）批準了輝瑞TICOVAC疫苗用于預防1歲及以上人的蜱傳腦炎（TBE）感染。TICOVAC疫苗也是美國唯一獲得FDA支持的蜱傳腦炎疫苗。一般來說，前往森林地區的游客、伐木工人等最好接種疫苗，以防止感染。

然而，中國科學院武漢病毒研究所/生物安全大科學研究中心崔宗強團隊在日前發表的一項研究中提到，全球每年有超過1.3萬例由蜱蟲傳播的腦炎臨床病例發生，在過去幾十年里病例數量不斷增加。盡管有針對該病毒的疫苗，但它仍然是歐洲和東北亞中樞神經系統感染的主要病原體之一。截至目前還沒有針對這一病毒的特異性和有效的治療方法。

蜱傳腦炎病毒發現至今已超過80年，但其細胞受體未知，這阻礙著對病毒感染致病機制的理解和抗病毒藥物的研發。崔宗強團隊的這項研究則首次發現，T細胞免疫球蛋白域粘蛋白域蛋白-1（TIM-1）是蜱傳腦炎病毒的功能性受體，揭示了蜱傳腦炎病毒入侵的關鍵機制。

該研究已正式發表于微生物研究領域權威期刊mBio，崔宗強為該研究的通訊作者。研究得到中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究項目和中科院分子病毒與免疫重點實驗室開放課題基金的支持。

以往的研究顯示，蜱傳腦炎病毒的生命周期始于病毒粒子附著在宿主細胞表面膜上的受體上，隨后導致受體介導的內吞作用。蜱傳腦炎病毒進入靶細胞的過程需要作為進入因子或細胞受體的宿主分子。

崔宗強等人提到，盡管一些細胞表面分子被認為在病毒粒子附著中發揮作用，但對介導蜱傳腦炎病毒進入的分子間相互作用了解甚少，而參與蜱傳腦炎病毒進入的宿主因子也尚未被識別和表征。在這項研究中，研究團隊提供了幾條證據，證明了TIM-1是蜱傳腦炎病毒進入的關鍵宿主因子。

據中國科學院武漢病毒研究所對該研究的介紹，通過病毒結合細胞膜蛋白的質譜分析，研究團隊篩選出一種能夠與蜱傳腦炎病毒粒子結合的宿主蛋白TIM-1。異位表達TIM-1可顯著增強非敏感細胞對蜱傳腦炎病毒的易感性。

隨后，通過基因敲除和病毒基因組RNA轉染試驗，研究團隊證實了TIM-1在病毒復制周期的侵入階段發揮作用。TIM-1與病毒粒子可共同內化進入宿主細胞。通過基因敲除、基因敲減、抗體封阻等抑制TIM-1蛋白功能，能夠顯著抑制病毒感染A549和Vero等細胞。在表達TIM-1的原代腎小管上皮細胞（RTEC）中，拮抗TIM-1也可顯著降低病毒的感染水平。

進一步，研究團隊構建了TIM-1基因敲除的小鼠模型，在動物體內證實了TIM-1受體在病毒感染和致病中的作用。模擬蜱蟲叮咬途徑，通過足墊注射病毒感染小鼠，發現TIM-1基因敲除可顯著抑制病毒在外周血及腦、腎臟、肺臟等組織器官的感染與復制。與功能正常小鼠相比，TIM-1基因敲除可顯著降低致死率，延長生存時間，并減輕肌肉震顫、后肢麻痹和共濟失調等神經癥狀。