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自從新冠大流行以來(lái)，病毒的變異和進(jìn)化就沒(méi)有停止過(guò)：德?tīng)査愤_(dá)，奧密克戎……在和人類(lèi)的斗爭(zhēng)中也一直搶先一步。

在不斷研究病毒進(jìn)化過(guò)程時(shí)，有沒(méi)有一種方法能讓我們預(yù)判病毒的進(jìn)化，找到效用更持久的疫苗呢？

還真有，在進(jìn)化生物學(xué)領(lǐng)域，有一種叫做適應(yīng)度地形（Fitness Landscape）的生物進(jìn)化地形圖，讓科研人員可以用一種類(lèi)似梯度下降的方法找到病毒進(jìn)化的方向。

△圖注：模擬病毒進(jìn)化路線(xiàn)

適應(yīng)度地形圖讓病毒進(jìn)化有跡可循

那這個(gè)適應(yīng)度地形圖是什么呢？

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這是一種三維圖像，可以把基因型和生物對(duì)環(huán)境的適應(yīng)程度聯(lián)系起來(lái)。

例如一只企鵝的某個(gè)氨基酸序列發(fā)生了突變，導(dǎo)致在這段DNA指導(dǎo)下合成的蛋白質(zhì)的功能發(fā)生了改變，讓它開(kāi)始脫發(fā)掉毛，最后變得不再抗寒而被凍死。

這個(gè)過(guò)程就是由于基因型發(fā)生了改變而導(dǎo)致了生物對(duì)寒冷環(huán)境的適應(yīng)度降低。

那把這類(lèi)基因型和適應(yīng)度的關(guān)系反映到圖上應(yīng)該怎么畫(huà)呢？

我們可以把生物的進(jìn)化形象地看做一條路，將每種DNA或者RNA變化的可能性都視為空間中的一個(gè)點(diǎn)。

例如新冠病毒，它基因型不斷變化的過(guò)程就相當(dāng)于從一個(gè)點(diǎn)走到另一個(gè)點(diǎn)，從一個(gè)局部最優(yōu)解跑向另一個(gè)局部最優(yōu)解。

于是，我們可以用水平面代表基因型或者表現(xiàn)型的集合，z軸或者說(shuō)高度代表對(duì)環(huán)境的適應(yīng)度（Fitness）。

如果兩種變體在平面上距離越近，說(shuō)明它們基因型或表現(xiàn)型相近，這兩個(gè)變體也就越相似。

如果某種變體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)度越高，就會(huì)在地形圖上形成一個(gè)“山峰”，在下面的平面圖中用“+”表示；適應(yīng)度越低，則會(huì)形成一個(gè)“山谷”，用“-”表示。

此外，上圖中還有一些虛線(xiàn)，代表具有相同適應(yīng)度的不同基因型。

這樣畫(huà)出來(lái)一看，這不妥妥的一幅地理中的等高線(xiàn)地圖~因此它的名字也叫Landscape。

在有了基因型和適應(yīng)度的關(guān)系圖之后，病毒就在自然選擇的作用下，無(wú)論選擇增加后代存活率還是改善蛋白質(zhì)功能，都不斷朝適應(yīng)性最高的山峰靠攏。

只不過(guò)這種形式不是真正的梯度下降，從梯度的角度來(lái)說(shuō)更像是“梯度上升”。

當(dāng)環(huán)境改變，也就是山峰位置改變時(shí)，病毒基因型也會(huì)“追隨”著山頭的變化而變化：

這樣，如果能夠把握山峰的位置，我們就能重建病毒的進(jìn)化歷程，看清病毒基因組的變化和適應(yīng)性（感染新宿主能力）之間的關(guān)系，將病毒的基因型與表現(xiàn)性聯(lián)系起來(lái)。

適應(yīng)度地形圖可預(yù)判病毒的進(jìn)化方向

當(dāng)然，適應(yīng)度地形圖的作用不只是展示聯(lián)系這么簡(jiǎn)單，有了它，我們還可以預(yù)測(cè)病毒的進(jìn)化方向，研制持久有效的疫苗。

不過(guò)你可能會(huì)問(wèn)，這個(gè)做法說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，但是所有基因型的組合，就有很多種，怎么能處理這么大的數(shù)據(jù)量呢？

確實(shí)，如果把每一種氨基酸的變化對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響都記錄下來(lái)，肯定不現(xiàn)實(shí)。

因?yàn)榧词故情L(zhǎng)度只有100個(gè)氨基酸的小型蛋白質(zhì)，它的變體就一共有20100個(gè)這么多，要知道全宇宙所有的原子數(shù)量也只有1080個(gè)。

但是要知道這些可能的變體數(shù)只是理論上的最大值，實(shí)際變異中是沒(méi)有這么多的。

例如β-內(nèi)酰胺酶這個(gè)蛋白質(zhì)，它可以降解青霉素。如果其中五個(gè)單核苷酸突變，可以讓它的抗藥性提高10萬(wàn)倍。

而要積累這五個(gè)單核苷酸突變，可能的路徑有120條。但是走哪一條路徑的概率是不同的。

上圖中綠色箭頭指出的路徑是可能性最高的，藍(lán)色箭頭次之，紅色箭頭指示的路徑可能性最低。

在這120條路徑中，就有102條都不會(huì)在自然選擇的情況下發(fā)生，因?yàn)檫@些路徑會(huì)產(chǎn)生有缺陷的蛋白質(zhì)。

而在剩下的18條路徑中，還可以繼續(xù)縮小范圍。因此從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)或者說(shuō)變體的變化過(guò)程很大程度上是可以復(fù)制的，甚至是可以預(yù)測(cè)的。

同樣地，對(duì)于新冠病毒來(lái)說(shuō)，我們也不需要集齊所有的變體，因?yàn)樾鹿谧鳛橐子谕蛔兊腞NA病毒，只要隨便復(fù)制一組病毒遺傳物質(zhì)，其中自然包含很多變體。

然后把這些變體基因置于不同的培養(yǎng)細(xì)胞中，觀(guān)察不同變體的競(jìng)爭(zhēng)和表達(dá)出的蛋白質(zhì)，就可以比較得出不同變體的相對(duì)適應(yīng)度水平，進(jìn)而為開(kāi)發(fā)疫苗提供必要的信息。

“這樣就可以完美描述病毒如何對(duì)抗宿主免疫系統(tǒng)了”，進(jìn)化生物學(xué)家Tyler Starr說(shuō)。

適應(yīng)度地形圖可定位病毒的重要部分

除了能夠推斷病毒的進(jìn)化方向，適應(yīng)度地形圖還能提供一種定位病毒重要部分的新方法。

這種方法的大致思路是這樣的：如果針對(duì)新冠的一部分蛋白創(chuàng)建一些變體，然后在培養(yǎng)細(xì)胞環(huán)境中觀(guān)察不同變體的表現(xiàn)。

在這樣的適應(yīng)度地形圖中，如果一些適應(yīng)度山峰高而多，就說(shuō)明這些部分不太重要，變異了照樣活得好好的。

如果一些適應(yīng)度山峰低而少，就說(shuō)明這部分對(duì)病毒功能來(lái)說(shuō)很關(guān)鍵，稍有變異就會(huì)很不適應(yīng)。

于是，對(duì)于新冠病毒來(lái)說(shuō)，Starr就針對(duì)其刺突蛋白，也就是新冠的“冠”，創(chuàng)建了4000種不同的受體結(jié)合域突變。

如果受體結(jié)合域不能有太大變化，一些變體就會(huì)引起免疫反應(yīng)；反之則不會(huì)引起免疫反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下圖中紅色的部分是較為重要的部分，涉及蛋白質(zhì)重要功能，不能輕易改變。

One More Thing

在了解了適應(yīng)度地形圖的作用之后，最后還有一點(diǎn)需要注意的是，雖然有了這樣的方法，我們和病毒的斗爭(zhēng)也還會(huì)繼續(xù)。

因?yàn)槲覀冊(cè)谠O(shè)法阻止病毒傳播的同時(shí)，對(duì)于病毒來(lái)說(shuō)，環(huán)境就正在改變。

而一旦環(huán)境發(fā)生變化，“山峰”也會(huì)再一次移位，將人與病毒的斗爭(zhēng)帶入下一個(gè)回合中……

參考鏈接：

https://www.quantamagazine.org/evolution-landscapes-predict-whats-next-for-covid-virus-20220111/

— 完 —

原標(biāo)題：《對(duì)抗新冠也用「梯度下降」，進(jìn)化生物學(xué)家靠這個(gè)預(yù)測(cè)病毒進(jìn)化方向》

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