100多年前，美國紐約骨科醫生William Coley意外發現術后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，揭開了腫瘤免疫療法的序幕，William Coley因此被譽為腫瘤免疫治療之父。2018年，諾貝爾生理學或醫學獎肯定了腫瘤免疫治療，頒給了在此領域做出開拓性貢獻的美國科學免疫學家詹姆斯?艾利森和日本生物學家本庶佑。

這一被譽為腫瘤治療新曙光的療法近年來大放異彩。“有一個不恰當的比喻，以前的化療放療是用‘死’的物質去治療‘活’的腫瘤，這樣的打擊是從低到高的，免疫治療則是通過激活自身的免疫系統去治療腫瘤，這至少是一個等維的打擊。”蘇州大學功能納米與軟物質研究院教授、國家優秀青年基金獲得者汪超近日在接受澎湃新聞（www.usamodel.cn）記者專訪時表示，“腫瘤免疫療法在臨床上獲得了非常大的成功。”

汪超從2006年開始在蘇州大學完成了本科至博士的8年學習生涯，2015年至2018年在美國北卡羅來納大學教堂山分校（UNC）從事博士后研究工作。2018年6月，其加入母校蘇州大學的功能納米與軟物質研究院，被聘為特聘教授、博士生導師。

已經試圖將自己的研究進行商業化的浙江大學“百人計劃”研究員潘利強在接受澎湃新聞（www.usamodel.cn）記者專訪時也談到其在腫瘤免疫治療領域的工作。“希望做個性化的腫瘤免疫治療，因為我們的平臺能夠做到快速自組裝，可以在病人診斷完之后再來看怎樣的抗體組裝對治療會有更好的效果，甚至結合細胞療法，我們會更多地往這個方向努力。”

潘利強于2014年在浙江大學藥學院獲博士學位，2015年赴哈佛大學醫學院開展博士后研究，主要從事基于DR5（死亡受體5）配體TRAIL（腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體）的新型靶向抗腫瘤藥物設計和機制研究。

值得一提的是，就在10月28日，《麻省理工科技評論》亞太地區“35歲以下科技創新35人”榜單在浙江省杭州市未來科技城揭曉，其中20位來自中國，34歲的汪超和33歲的潘利強均在該榜單中。

二人的獲獎介紹中分別提及開發針對癌癥免疫療法的新策略，以及為腫瘤免疫治療提供全新的研究思路。值得關注的是，盡管靶向PD-1或PD-L1的免疫檢查點抑制劑顯著改善了許多類型癌癥患者的預后，但目前僅20%-40%的患者從這些新療法中受益，腫瘤免疫療法仍存在著低響應率等待解決的難題。

“國內青年科技力量越來越強，中國的未來是非常具有前景的，因為越來越多的優秀年輕人都回到祖國進一步去參加科學建設。”汪超認為，這得益于國內對科技的重視程度是越來越高。潘利強則認為，在他們這樣的年齡段有了國家和地方政府的大力支持之后，必然要把原來想做的事情和想法付諸實踐，“這個年齡段也是最適合做事業的。”

快速精準化，降低免疫治療成本

潘利強的研究生涯從腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）開始。TRAIL是腫瘤壞死因子家族中的一員，能夠誘導大多數人類腫瘤細胞凋亡，而對正常細胞沒有明顯的細胞毒性。因此，TRAIL被認為是一種極具潛力的抗腫瘤藥物。 

在浙江大學藥學院攻讀博士期間，潘利強的工作是“穩住” TRAIL。“當時發現它具有抗腫瘤效果，可以非常高強度地殺傷多種腫瘤，活性非常好，但是它三聚體的形式不是很穩定，我們當時有一個課題是怎么樣把三聚體穩定住，讓它的活性更好。”

其在博士期間還關注著另一個問題，“腫瘤細胞非常聰明，TRAIL在體外的細胞水平做出的實驗非常好，但是做到動物水平上非常容易產生耐藥。”潘利強的解決方案是制備一個“新版TRAIL”。

借鑒抗體偶聯藥物（ADC）的思路，潘利強把TRAIL連上毒性小分子起到雙重打擊的作用。“因為TRAIL可以在細胞外發揮作用，所帶毒素可以被吞到細胞里發揮另一個機制的抗腫瘤作用，這兩種不同機制可以起到較好的協同抗腫瘤作用。”ADC藥物結合了抗體的靶向性和化療藥物的殺傷性于一身，被稱為對抗腫瘤的“生物導彈”。

浙江大學藥學院“百人計劃”研究員潘利強。受訪者供圖

潘利強在哈佛大學博士后期間的主要工作則是對DR5跨膜區（TMD）進行了系統的結構和生物學功能研究。“TRAIL作為配體和抗腫瘤藥物，為什么可以這么快地殺傷腫瘤細胞？”這是當時需要解答的問題，“我們在實驗室水平觀察TRAIL，兩個小時內可以觀察到細胞有非常明顯的形態變化，所以當時就在想是，什么樣的機制會促使整個信號放大得那么快？”

最終，其和合作者的研究首次揭示，DR5在激活后其跨膜區高度聚集，并直接激活下游的細胞凋亡通路。此外，研究還提出DR5的胞外區在DR5激活前起到自我抑制作用，阻止DR5 TMD的高度聚集傾向，從而防止受體由于TMD 高度聚集而自動激活。因此，該研究成功解釋了部分二聚的抗體或單體的抗體片段為何能夠像三聚體的DR5配體（TRAIL）那樣激活DR5，而且其中某些DR5上的抗體表位與TRAIL在DR5上的結合位點完全不同。

值得注意的是，TNFR家族包含了許多重要的免疫受體，比如TNFR2、OX40等，它們的TMD與DR5相似。因此，這項研究提出了全新的TNFR家族受體的信號傳遞機制，闡明了單次跨膜TMD在信號傳遞過程中的重要作用，同時對于目前火熱的免疫治療具有積極的理論指導意義。 

潘利強還和合作者將部分腫瘤免疫治療相關的專利技術于2017年轉讓給了安升(上海)醫藥科技有限公司（Assembly Medicine LLC），該公司致力于將先進的理念、全新的個性化精準治療方案推向臨床，從而降低免疫治療成本。 

安升醫藥旗下有兩大技術平臺NAPPA?和NATIVE ANTIGEN?，即為潘利強和合作者設計和授權轉讓的技術所衍生。前者為多特異性抗體自組裝技術，利用NAPPA?技術可精準引導抗體或抗體片段在溶液中幾秒內快速自組裝，按照預先設計可形成雙、三甚至多特異性抗體。“我們想用這個技術解決雙特異性抗體或者多特異性抗體異源匹配的問題，實現面向未來的個性化、文庫式腫瘤免疫治療。”

另一項技術NATIVE ANTIGEN?也就是“原生抗原”技術，潘利強等人采用改良的靶向“納米碟”（Nanodisc）技術 “圈住”膜蛋白（抗原）附近磷脂雙分子層，使膜蛋白穩定地置于“脂質碟”中，高度模擬真實的膜環境，從而制備得到接近真實空間構象的“原生抗原”。他介紹道，穩定的“原生抗原”可保持靶點受體或蛋白的初始構象，可用于體外高通量篩選以及動物體內免疫等抗體制備技術，有望大幅提升抗體靶向的精準度，降低其臨床應用過程中因脫靶導致的毒性。

“我們相當于把抗體篩選，以及后面怎么樣把抗體組裝起來做成多特異性抗體或者是其他的應用，這兩塊結合了起來，把整個技術給打通。”潘利強補充道。

潘利強認為，目前國內創新藥研發已經進入了一個新的階段，“會倒逼科學家或者企業做更創新的工作，去滿足臨床上很多未滿足的需求，我們也會對創新有更高的要求。” 

潘利強目前所在的浙大藥學院精準醫學與生物技術藥物團隊，正致力于通過多功能抗體、個性化腫瘤疫苗等新型生物藥物，實現更精準、更可控、更可負擔的腫瘤免疫治療。

他表示，一方面希望在實驗室產生的新想法、新探索等可以通過發表高影響力文章的方式助力學科發展，另一方面也希望經過概念驗證的生物藥物可以在政府、學校、資本、專業人才等多重助力下，實現產業化落地，更快地走上臨床，滿足未滿足的臨床需求。

“用材料設計去解決生命科學的問題” 

汪超本科為生物科學專業，博士及博士后導師則有著化學背景，“實驗室也是交叉背景氛圍比較濃重的，接受了大量生命科學以外的學科學習，這樣的教育背景對我現在的研究興趣起到非常重要的作用。”

汪超對澎湃新聞記者表示，現在其主要從事生物工程以及免疫工程方面的工作，利用化學方法或者材料設計去解決生命科學的問題，“也許這是一個新的突破點，因為生命科學里面很多問題用其他學科解決會有更加多的思路和可能性。”

蘇州大學功能納米與軟物質研究院教授、國家優秀青年基金獲得者汪超。受訪者供圖

具體在腫瘤免疫治療領域，汪超團隊的研究方向主要集中在功能性生物材料、細胞載體設計及其在疾病免疫治療等方面的應用。“我的研究興趣主要是利用工程方法或者是利用不同學科交叉發展的策略去進一步增強免疫治療，解決目前存在的問題和挑戰，我們也做一些免疫學的基礎研究，比如說納米材料進入人體之后會產生什么樣的效應，我們也非常感興趣。”

早在博士期間，汪超就在一項研究中首次發現，基于碳納米管的納米材料的腫瘤光熱治療聯合免疫檢查點阻斷療法可以產生協同效果，有效抑制體內遠端殘存腫瘤細胞的生長和轉移。相關工作也推動了全球多個團隊在該方向的后續研究。

“我們一開始想研究納米材料有沒有毒性，希望得到生物安全性方面的結果，我們發現納米材料對癌細胞或者正常的細胞沒有太大影響，單單對免疫細胞會產生免疫刺激效應。”汪超稱這一發現歸結為 “偶然”，“觀察到了預期以外的結果，我們后來深入研究了這一現象，做了一系列工作。”

汪超在博士后期間還開發了多種用于遞送免疫檢查點抑制劑的藥物遞送載體，包括微針貼片、凝膠和細胞載體。自2018年回到蘇州大學成為PI以來，汪超致力于利用細胞來源的新型生物材料，作為藥物遞送系統以提高腫瘤免疫治療的療效和減少免疫相關副作用。

“我對蘇大比較了解，對這邊的實驗室、老師都比較熟，也知道自己有哪些需求。”在談到博士后訓練結束后為何選擇回到蘇州大學時，汪超表示，“能夠盡快在國內開展我的實驗”是最重要的因素。 

就在去年9月，汪超團隊在《Science Advances》發表了一項研究，受啟發于血液離體后可觸發凝集反應促使生成不可溶的纖維蛋白網羅大量紅細胞，導致流動的血液變成凝膠狀態這一天然現象，他們發展了一種基于血塊凝膠的腫瘤疫苗系統。

他們認為，通過高效裝載腫瘤相關抗原（如手術切除后獲取的腫瘤新抗原）、免疫佐劑及刺激因子等活性成分構建可植入的術后紅細胞凝膠腫瘤疫苗，并協同免疫檢查點療法，可實現重塑機體的抗腫瘤免疫能力，防止腫瘤術后復發和擴散，進一步提高腫瘤的治療效果，防止潛在的腫瘤復發和轉移。

“腫瘤疫苗雖然理論上可行，但截至目前很多臨床試驗是非常讓人失望的，遞送環節可能是原因之一，怎么樣把疫苗精準地遞送到腫瘤細胞，實現放大免疫反應？我們在載體方面設計一些工具，比如說基于細胞或細胞來源的外細胞囊泡就是我們發展的疫苗遞送載體。”汪超表示，他們的工作之一就是從遞送角度去增強腫瘤疫苗的效果。

汪超最后表示，“不管是科技力量還是綜合國力，中國都是在越來越好，國內對青年科技工作者的環境也是非常友好，而且能夠提供大量的科研基金、資源，幫助青年科學家在國內獨立地成長。”他認為，這樣的環境相比于其他的國家會更加具有吸引力，吸引大量的學者能夠回國，而回到祖國更是一種“與生俱來”的情感驅動。

汪超還提到，“希望未來在合適的時間把技術進行臨床轉化，這也是我們的長期目標。”相關工作目前處于籌備階段，同時也在尋找支持。