本文系由深圳創(chuàng)新發(fā)展研究院、博研商學(xué)院、深圳企聯(lián)等共同主辦的“科技創(chuàng)新院士報(bào)告廳”第六期內(nèi)容。9月9日，俄羅斯工程院外籍院士、興灣生物首席科學(xué)家、昆翎醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人張丹做客科技創(chuàng)新院士報(bào)告廳，圍繞中國(guó)“新藥研發(fā)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)”發(fā)表演講。

9月9日，俄羅斯工程院外籍院士、興灣生物首席科學(xué)家、昆翎醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人張丹做客科技創(chuàng)新院士報(bào)告廳。主辦方供圖 

以下內(nèi)容根據(jù)張丹院士演講實(shí)錄整理，未經(jīng)講者審訂 

今天的題目是《新藥研發(fā)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)》，這是一個(gè)大課題。回顧一下我們國(guó)家生物醫(yī)藥領(lǐng)域最大的一些變化。 

中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的巨變

2015年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，基本上重塑了生物醫(yī)藥市場(chǎng)。這個(gè)文件非常重要，首先，用一年多時(shí)間，消化完成當(dāng)時(shí)積壓的3.6萬(wàn)件的NDA（新藥上市申請(qǐng)）審計(jì)審批件，2018年實(shí)現(xiàn)按規(guī)定時(shí)限審批，加快了新藥審批流程和速度。第二，所有2007年之前的仿制藥，需要重新做一遍生物等效性實(shí)驗(yàn)，當(dāng)時(shí)我們國(guó)家90%都是仿制藥。第三，主動(dòng)撤銷報(bào)批不追究，下次再報(bào)還會(huì)加速審批。

當(dāng)時(shí)中國(guó)執(zhí)行的是世界上最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。很多人不以為然，結(jié)果第一次一查13項(xiàng)就有12項(xiàng)失敗。查出你有造假等違規(guī)行為，三五年不許報(bào)藥，上黑名單。結(jié)果一出，大家就陸續(xù)自動(dòng)撤，國(guó)內(nèi)企業(yè)83%的申請(qǐng)都撤掉了。這就是當(dāng)時(shí)的現(xiàn)實(shí)，后來(lái)，中國(guó)也就是從那個(gè)低谷迅速回升。

2016年3月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》明確提出注冊(cè)分類，第1類為創(chuàng)新藥，境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。這一規(guī)定改變了新藥的定義，“全國(guó)新”變成“全球新”。這個(gè)改變的影響是巨大的。沒改之前，一個(gè)藥在歐盟批了20年，只要中國(guó)沒有批，在中國(guó)就算新藥。以至于當(dāng)時(shí)很多全世界已經(jīng)過(guò)期的仿藥在中國(guó)的價(jià)格最高，因?yàn)橹袊?guó)還把它當(dāng)新藥。新藥的定義一改，就把這個(gè)問題消除了，在中國(guó)，新藥門檻迅速拉高。

2017年，中國(guó)加入了ICH（(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）。這里的H（Harmonisation）是“和諧”的意思，其實(shí)指的是成員國(guó)審評(píng)審批的臨床實(shí)驗(yàn)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)一致化，一致化的結(jié)果是數(shù)據(jù)全球互認(rèn)。這實(shí)際上相當(dāng)于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的WTO。

2017年中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字[2017]42號(hào)）。中國(guó)新的藥品管理法修法基礎(chǔ)就是42號(hào)文。42號(hào)文一共36條，其中前14條講臨床，可見國(guó)家對(duì)臨床的高度重視，這對(duì)于產(chǎn)生數(shù)據(jù)、支持申報(bào)、加速創(chuàng)新是根本性改變。

2019年，集采開始，中國(guó)仿藥開始降價(jià)，但中國(guó)還不是全球價(jià)格最低，美國(guó)比中國(guó)還低。因?yàn)榉滤幨莻€(gè)充分競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)。

緊接著，me-too藥（又叫派生藥）納入集采。這個(gè)非常重要，我們國(guó)家目前的創(chuàng)新藥絕大部分是me-too藥。也就是說(shuō)，中國(guó)面臨一個(gè)兩大因素左右的市場(chǎng)，第一是集采下藥物公司之間你死我活地拼死競(jìng)爭(zhēng)，第二是ICH條件下數(shù)據(jù)互認(rèn)使外部資源迅速進(jìn)中國(guó)。

2016年是我們國(guó)家加入ICH前的最后一年，那一年批了6個(gè)新藥，3個(gè)國(guó)產(chǎn)、3個(gè)進(jìn)口；2017年6月15日，中國(guó)加入ICH，這一年，批了40個(gè)進(jìn)口、1個(gè)國(guó)產(chǎn)；2018年，批了40個(gè)進(jìn)口、9個(gè)國(guó)產(chǎn)；2019年差不多，批準(zhǔn)了52個(gè)，其中有40多個(gè)進(jìn)口。2020年就新冠疫情了。今年做得不錯(cuò)，進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)比例差不多達(dá)到1：1了。

中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)目前就是國(guó)際市場(chǎng)，數(shù)據(jù)互認(rèn)了，外資原研藥都進(jìn)來(lái)了。最典型的影響是兩價(jià)和九價(jià)的HPV疫苗，在中國(guó)加入ICH之前GSK（葛蘭素史克）用了11年才使國(guó)外批準(zhǔn)的兩價(jià)疫苗在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，因?yàn)橹袊?guó)不認(rèn)它的海外數(shù)據(jù)。在中國(guó)它要重新做一遍一期、二期、三期試驗(yàn)，結(jié)果它在中國(guó)十年之后才能上市，上市之后半年就撤了，因?yàn)榫艃r(jià)疫苗都上市了，九價(jià)HPV疫苗批準(zhǔn)的時(shí)候正好中國(guó)剛剛加入ICH。加入ICH后，國(guó)家加速批準(zhǔn)，從申報(bào)NDA到批準(zhǔn)，僅用8天，用的數(shù)據(jù)都是海外數(shù)據(jù)。以至于生產(chǎn)HPV疫苗的默克（Merck）大吃一驚，沒有想到批得那么快，根本沒有為中國(guó)內(nèi)地市場(chǎng)生產(chǎn)，所以批完之后其實(shí)是沒藥的，許多人都去香港淘藥。

中國(guó)現(xiàn)在的市場(chǎng)是什么市場(chǎng)？集采市場(chǎng)加ICH產(chǎn)生的世界市場(chǎng)。這樣的現(xiàn)象是不是中國(guó)獨(dú)有？不是的。歷史上很多國(guó)家也經(jīng)歷過(guò)。

以日本為例，日本以前是1700多家醫(yī)藥企業(yè)，通過(guò)緩慢式類似集采的方式，消減到200多家，利用ICH走向世界的大概十來(lái)家。

2020年1月15日，中美貿(mào)易協(xié)議的第一部分簽署，其中有一個(gè)條款是專門針對(duì)生物醫(yī)藥的，針對(duì)“專利鏈接”、專利補(bǔ)償數(shù)據(jù)的保護(hù)。專利鏈接把專利局和藥物局鏈接上了，現(xiàn)在去藥監(jiān)局報(bào)新藥上市，你要做個(gè)四選一的選擇題：1、專利是我的。2、專利不是我的，但是原專利過(guò)期了。3、專利不是我的，原專利沒有過(guò)期，但是我保證在專利過(guò)期之前絕對(duì)不上市。4、專利沒過(guò)期，專利也不是我的，但是我準(zhǔn)備挑戰(zhàn)專利，證明別人的專利無(wú)效。第四條最狠，你把這個(gè)聲明一簽，藥監(jiān)局就把信息給了專利局，專利局通知專利持有人，說(shuō)有人要挑戰(zhàn)你，準(zhǔn)備應(yīng)戰(zhàn)，這就是專利鏈接制度，這個(gè)制度下你沒辦法偷偷摸摸干，一切擺在桌面上。

什么是專利補(bǔ)償？這要從我們做藥的一個(gè)邏輯說(shuō)起。

研究人員在實(shí)驗(yàn)室里面發(fā)現(xiàn)一個(gè)活性物質(zhì)，機(jī)理上做一些闡明，做了體內(nèi)體外的一些實(shí)驗(yàn)，并申請(qǐng)專利。差不多1萬(wàn)個(gè)專利批準(zhǔn)1個(gè)藥上市，萬(wàn)分之一。為什么會(huì)失敗那么多，你從有專利做一堆臨床前的積累、優(yōu)化，到做動(dòng)物毒理，動(dòng)物毒理有很多的CRO（床前研究外包服務(wù)），到申請(qǐng)臨床IND（提交試驗(yàn)用新藥）批文，批準(zhǔn)后上臨床，一期、二期、三期，然后申請(qǐng)NDA上市許可，最后開始銷售。從有專利到形成銷售，專利獲得回報(bào)比萬(wàn)里長(zhǎng)征時(shí)間還長(zhǎng)，所以，我們大量的專利是無(wú)效的。

所以美國(guó)1984年搞了一個(gè)法案Hatch-Waxman（《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》)，說(shuō)專利對(duì)企業(yè)非常重要，靠專利的獨(dú)家壟斷經(jīng)營(yíng)賺錢貼補(bǔ)研發(fā)。以前，批完藥，專利保護(hù)的期限就剩兩三年、三四年了，還賣不出價(jià)，專利就沒了。所以國(guó)家決定，因國(guó)家的行政流程造成的專利時(shí)間損失，由國(guó)家專利局予以補(bǔ)償，這就是專利補(bǔ)償。補(bǔ)償多少？比如美國(guó)有一個(gè)算法，挺復(fù)雜的。大分子補(bǔ)償不超過(guò)14年，專利時(shí)長(zhǎng)一般20年。小分子5年、7年不等。

專利到底有多大價(jià)值？美國(guó)批一個(gè)藥，平均每周的銷售額300萬(wàn)美元，這就是專利的價(jià)值。專利實(shí)際上是國(guó)家允許的壟斷。所以說(shuō)，有時(shí)候壟斷不是一個(gè)壞事情。為什么允許壟斷？因?yàn)槿嗣P(guān)天，人命這樣的高價(jià)值，國(guó)家寧愿允許專利壟斷經(jīng)營(yíng)，以此來(lái)吸引大家把真知灼見、把財(cái)力都用在生物醫(yī)藥里。

2021年中美關(guān)系發(fā)生了一系列變化，數(shù)字化、人工智能開始大規(guī)模介入生物醫(yī)藥系統(tǒng)。這幾年，我們見到在生物醫(yī)藥領(lǐng)域連續(xù)不斷地發(fā)生巨大變化，這些變化重塑了整個(gè)市場(chǎng)。新冠疫情對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展來(lái)講就是上帝突然給你萬(wàn)億市場(chǎng)，但是對(duì)整個(gè)社會(huì)而言是一個(gè)重塑和打擊。

今年上半年，全球向生物醫(yī)藥投資急劇集中，達(dá)到歷史最高點(diǎn)。生物醫(yī)藥的申請(qǐng)專利漫長(zhǎng)，1/10000的成功率，成功率這么低，為什么有這么多人往里投錢？結(jié)論是回報(bào)率真高，高到什么程度？我給大家一個(gè)指數(shù)，如果自美國(guó)股市誕生以來(lái)，找制藥公司的股票來(lái)看，三年的投資回報(bào)，任何一個(gè)三年，藥業(yè)的回報(bào)永遠(yuǎn)是最高的。道理就是專利，國(guó)家允許你壟斷經(jīng)營(yíng)，所以才有這么高的回報(bào)。

新冠疫情之下，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)回報(bào)率達(dá)到了世界上從來(lái)沒有的高峰，從第一次臨床實(shí)驗(yàn)開始，到上市批準(zhǔn)，這個(gè)時(shí)間平均是6—8年，而且這段時(shí)間你賺不到一分錢，不斷地投錢，幾億、幾十億不斷往里投。

新冠疫情期間，包含中國(guó)在內(nèi)的主要國(guó)家，都說(shuō)緊急情況下可以抄近道，緊急使用授權(quán)EUV（Emergency Use Authorization）。看得見的手和看不見的手同時(shí)在啟動(dòng)，加速這個(gè)行業(yè)新技術(shù)的應(yīng)用和對(duì)新疾病的解讀和攻克。從臨床實(shí)驗(yàn)到上市，由7年變成了7個(gè)月。這個(gè)回報(bào)率，不是10倍的關(guān)系，是幾十倍的改變。

中國(guó)加入ICH之后幾年、十幾年后會(huì)怎樣？最主要的是在最底層，4萬(wàn)技術(shù)序列奠定了所有成員國(guó)審評(píng)審批水平的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，ICH的指導(dǎo)原則是QSEM，Q（quality）是“質(zhì)量”，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等；S（Safety）是“安全性”，包括藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)；E（Efficacy）是“有效性”，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)、研究報(bào)告、GCP；M（Multidisciplinary）是“綜合學(xué)科”，包括術(shù)語(yǔ)、管理通訊等，跨到其他的系列當(dāng)中。

ICH自1990年誕生以來(lái)，出臺(tái)了60多項(xiàng)技術(shù)要求指南，基本全面規(guī)劃了藥的審批審評(píng)范圍。我本人擔(dān)任E系列藥物安全性組的全球工業(yè)界首席代表，參加了這個(gè)指南的制定。ICH現(xiàn)有監(jiān)管成員機(jī)構(gòu)八個(gè)，分別是美國(guó)、歐盟、日本、加拿大、中國(guó)、韓國(guó)、巴西、瑞士。ICH還設(shè)立了一大堆觀察員，觀察員沒有資格參加規(guī)則制定，但是愿意自動(dòng)地遵守制定的規(guī)則。這里有印度、俄羅斯、澳大利亞的觀察員，還有英國(guó)，英國(guó)脫歐之后自動(dòng)失去了成員身份，變成了觀察員。

加入ICH之前，中國(guó)沒有一個(gè)創(chuàng)新成藥進(jìn)入過(guò)西方主流市場(chǎng)。估計(jì)可能有人說(shuō)我們的青蒿素都獲諾貝爾獎(jiǎng)了，但那是原料藥不是成藥。

用砒霜治療白血病藥劑進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的是一個(gè)真正的中國(guó)企業(yè)，百濟(jì)神州旗下的澤布替尼這個(gè)產(chǎn)品，后來(lái)在美國(guó)上市了。它的原研主要臨床數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)，中國(guó)加入ICH之后，美國(guó)承認(rèn)了中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)，它的二期關(guān)鍵數(shù)據(jù)全部來(lái)自中國(guó)，一期是在美國(guó)和澳大利亞做的。ICH使得中國(guó)的創(chuàng)新藥歷史性地進(jìn)入了美國(guó)市場(chǎng)，這點(diǎn)非常重要。

和黃醫(yī)藥的呋喹替尼（首個(gè)獨(dú)立由中國(guó)人發(fā)明、中國(guó)醫(yī)生研究、中國(guó)企業(yè)研發(fā)的抗癌藥。2018年9月5日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于結(jié)直腸癌。）跟百濟(jì)神州不一樣，澤布替尼是美國(guó)先批的，七八個(gè)月以后中國(guó)才批。而和黃醫(yī)藥是中國(guó)先批，然后再到美國(guó)。最近中國(guó)有很多企業(yè)做PD-1、PDL-1的免疫治療產(chǎn)品，若干家企業(yè)排隊(duì)在美國(guó)批準(zhǔn)上市。

為什么不能只考慮中國(guó)市場(chǎng)？結(jié)論是美國(guó)掙錢多。一方面，美國(guó)政府不允許搞集采。另一方面，美國(guó)的商業(yè)保險(xiǎn)是第一大險(xiǎn)種，政府保險(xiǎn)是第二大，而中國(guó)正相反。我并不反對(duì)中國(guó)的集采，因?yàn)橹袊?guó)有自己的現(xiàn)實(shí)問題。事實(shí)上，沒有任何一個(gè)國(guó)家只靠政府保險(xiǎn)就能負(fù)擔(dān)所有的創(chuàng)新藥，一定是商業(yè)保險(xiǎn)+政府保險(xiǎn)。

美國(guó)對(duì)創(chuàng)新藥給出一系列特殊政策。美國(guó)批創(chuàng)新藥的機(jī)構(gòu)大概是世界上最有經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)機(jī)構(gòu)。這兩年，全世界新藥有80%都首發(fā)在美國(guó)市場(chǎng)。這是“看不見的手”在發(fā)揮作用。如果進(jìn)不了美國(guó)市場(chǎng)，你這個(gè)藥的經(jīng)濟(jì)效益要被打一個(gè)問號(hào)。

ICH，可以數(shù)據(jù)互認(rèn)，加速審評(píng)，避免重復(fù)實(shí)驗(yàn)、重復(fù)數(shù)據(jù)。但藥品上市審批和采用，這個(gè)各國(guó)藥品機(jī)構(gòu)要單獨(dú)確立。

美國(guó)搞了個(gè)七國(guó)聯(lián)盟，美國(guó)、加拿大、澳大利亞、瑞士、新加坡、英國(guó)、新西蘭，在腫瘤藥方面同時(shí)審批上市，一塊上，一塊批，我叫它“超級(jí)ICH”。這對(duì)我們制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)非常好，市場(chǎng)一下就很大，回報(bào)率一下就很高。

現(xiàn)在我們做創(chuàng)新藥，無(wú)論在深圳、在上海、還是在北京做，都要“胸懷祖國(guó)，放眼世界”。百濟(jì)神州的例子，批得最快的是美國(guó)，美國(guó)批完之后促進(jìn)了中國(guó)市場(chǎng)，你即使瞄準(zhǔn)中國(guó)市場(chǎng)，某些情況下，也可以利用中美制度差異，利用ICH的數(shù)據(jù)互認(rèn)，可能要到其他國(guó)家溜達(dá)一圈再回來(lái)。創(chuàng)新藥的可持續(xù)發(fā)展，中國(guó)的出路只有國(guó)際化，也只有這樣才能產(chǎn)生生物醫(yī)藥領(lǐng)域的“華為”。

有些產(chǎn)品真要考慮先去日本、去美國(guó)報(bào)批，比如說(shuō)干細(xì)胞，現(xiàn)在深圳用干細(xì)胞做醫(yī)美有不少，但我沒有看到一個(gè)正式批件，也沒有看到任何正式的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。它的安全性、有效性何在？

干細(xì)胞在中國(guó)還沒有作為廣泛產(chǎn)品獲批，但海外已經(jīng)批準(zhǔn)了十幾個(gè)藥了，日本、歐盟、美國(guó)都批準(zhǔn)了。這種情況下，中國(guó)的企業(yè)就不得不到已經(jīng)批準(zhǔn)過(guò)的國(guó)家進(jìn)行嘗試，因?yàn)樗麄兊穆窂角逦?/p>

同樣，創(chuàng)新類藥能不能到其他國(guó)家加速進(jìn)程？我們做到了。比如到澳大利亞，現(xiàn)在拿一個(gè)臨床方案進(jìn)入澳大利亞開始臨床實(shí)驗(yàn)，做得好的話6周就開始了，它接受來(lái)自中國(guó)的非GMP（Good Manufacture Practiceof Medical Products，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的手續(xù)。90%以上的產(chǎn)品沒GMP臨床批文也可以，只要有倫理批文就可以，這在中國(guó)市場(chǎng)依然是很難的。

美國(guó)腫瘤產(chǎn)品報(bào)NDA（New Drug Application，新藥申請(qǐng)）產(chǎn)品上市，一旦你發(fā)現(xiàn)臨床實(shí)驗(yàn)有好結(jié)果，兩頁(yè)紙先往上報(bào)，滾動(dòng)遞交。我們國(guó)內(nèi)目前還需要比較漫長(zhǎng)的過(guò)程才能遞交上去，差不多有一年、半年的滯后。

ICH使得我們有這個(gè)機(jī)會(huì)走這條路。以前不太有機(jī)會(huì)走，因?yàn)槊绹?guó)不認(rèn)我們的數(shù)據(jù)。現(xiàn)在是互認(rèn)，前提條件是證明沒有人種差異、治療手段類似等系列條件。這扇門打開了，才會(huì)使中國(guó)的創(chuàng)新藥和技術(shù)進(jìn)一步得到發(fā)展。 

中國(guó)加入ICH之后，對(duì)未來(lái)有怎樣的影響？

第一，現(xiàn)在中國(guó)就是國(guó)際市場(chǎng)，這意味著我們?cè)瓉?lái)醫(yī)藥領(lǐng)域招商引資的戰(zhàn)略要重新思考。之前，中國(guó)的招商引資戰(zhàn)略是首仿藥，誰(shuí)仿得最快誰(shuí)是老大。2016年之前國(guó)家有一個(gè)分類，叫做3.1類藥，誰(shuí)第一個(gè)在國(guó)內(nèi)仿造出來(lái)，國(guó)家就給數(shù)據(jù)保護(hù)，當(dāng)做新藥一樣，定價(jià)也比較高。所以那個(gè)時(shí)候生物醫(yī)藥制藥主要找首仿藥最厲害的企業(yè)。我把這個(gè)階段戲稱為生物醫(yī)藥1.0，這是我的合伙人田源博士給出的概念。

后來(lái)進(jìn)化到了2.0，做全球的新藥。2016年前我們國(guó)家做的全球新藥不少，但畢竟我們國(guó)家新藥發(fā)現(xiàn)能力、創(chuàng)新能力較弱，所以我們做了一系列在海外創(chuàng)新藥基礎(chǔ)上的略加改構(gòu)，繞開專利的創(chuàng)新藥，我們叫me-too藥物（派生藥）。你針對(duì)PD-1，我也搞一個(gè)針對(duì)PD-1靶點(diǎn)的，在結(jié)構(gòu)上略作改動(dòng)，然后把這個(gè)申請(qǐng)專利。我們國(guó)家?guī)资畟€(gè)，上百個(gè)PD-1的專利都是這樣來(lái)的。

中國(guó)人學(xué)習(xí)能力超強(qiáng)，me-too藥物變成了“we-too”，你能學(xué)我也能學(xué)，這下幾十個(gè)上百個(gè)都干，生生把創(chuàng)新藥做成了仿制藥，都是新藥。我估計(jì)當(dāng)時(shí)的政策也很難預(yù)測(cè)到中國(guó)人的反應(yīng)速度之快。有一個(gè)英文詞是“Fast Follow-On”，就是迅速跟進(jìn)的創(chuàng)新藥，你一批我立刻就有。

在加入ICH之前，這個(gè)戰(zhàn)略特別好。那時(shí)候海外原研批復(fù)進(jìn)中國(guó)要7年、10年時(shí)間，而當(dāng)時(shí)中國(guó)搞自己的跟隨性創(chuàng)新，不但在國(guó)內(nèi)先獲得專利，賣了幾年賺得差不多的時(shí)候外國(guó)的原研才能進(jìn)中國(guó)，而且他還需要在中國(guó)做一期、二期、三期，時(shí)間都消耗了。

2.0版的全球新藥，也讓以me-too藥物為主的創(chuàng)新藥公司蓬勃發(fā)展，這是生物醫(yī)藥2.0園區(qū)成功的主要標(biāo)志，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)主流醫(yī)藥園區(qū)主要干這事。

加入ICH之后，回報(bào)率迅速值得懷疑，以O(shè)藥（Opdivo,nivolumab）和K藥（Keytruda,pembrolizumab）PD-1為例，目前腫瘤免疫治療的旗艦型產(chǎn)品，中國(guó)幾十家搞PD-1、PDL-1，最先批準(zhǔn)的是0藥和K藥，有百時(shí)美施貴寶(BMS)和默沙東(MSD/Merck)兩家先批的，中國(guó)的君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等等，是后面獲批的。第一個(gè)批、第二個(gè)批、第三個(gè)批、第四個(gè)批，回報(bào)差別多大？西方有這個(gè)數(shù)據(jù)，第一個(gè)批的藥差不多市場(chǎng)占比50%，第二個(gè)批的藥占比20%多，第三個(gè)占比10%，第四個(gè)占比2%—5%，第五個(gè)之后就算不出來(lái)了。

加入ICH之后，國(guó)家批準(zhǔn)外資原研進(jìn)中國(guó)，咱們國(guó)家再上創(chuàng)新藥怎么辦？降價(jià)，打價(jià)格戰(zhàn)，以至于現(xiàn)在中國(guó)PD-1價(jià)格是美國(guó)的1/20。

這么低的回報(bào)為什么還有那么多家企業(yè)在苦苦支撐？各國(guó)體制不一樣，在美國(guó)你不進(jìn)入前四都不敢做，因?yàn)槭袌?chǎng)沒的賣。但中國(guó)的制度產(chǎn)生了“羊毛出在狗身上”的事情。比如這個(gè)PD-1能夠在地方上要塊地，因?yàn)樗銊?chuàng)新企業(yè)，我是做得慢點(diǎn)，但是我這個(gè)藥現(xiàn)在有專利，有團(tuán)隊(duì)，而且沒風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)上絕對(duì)能夠證明成功。你說(shuō)單藥不行，我們聯(lián)合老藥一起來(lái)。人才政策、高新企業(yè)、稅收政策、土地政策全到位了，產(chǎn)品即使不上市，其他的已經(jīng)到手了。

7月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心(CDE)發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的征求意見稿（以下簡(jiǎn)稱《征求意見稿》）。《征求意見稿》公布之后，很多企業(yè)市值被腰斬，產(chǎn)生的效果出乎國(guó)家藥監(jiān)局意料。因?yàn)槲磥?lái)再搞me-too藥物，臨床實(shí)驗(yàn)的門檻會(huì)逐步提高。

醫(yī)藥企業(yè)要國(guó)際化，就要按照ICH的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)做。我們?cè)谥袊?guó)做臨床實(shí)驗(yàn)，搞一次生產(chǎn)、做一次動(dòng)物，這些數(shù)據(jù)我們用了之后，美國(guó)、歐盟、日本、東南亞許多地方都可以用，這個(gè)回報(bào)才高。新冠疫情剛暴發(fā)那會(huì)，ICH在開一個(gè)會(huì)議，這個(gè)會(huì)提出了很多新變化，比如不斷修正技術(shù)指南，增加新的技術(shù)指南，協(xié)調(diào)全球的藥物研發(fā)。這就要求我們的企業(yè)必須得有人跟蹤這些變化，并執(zhí)行。

第二是多國(guó)多中心臨床實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)在必須面向世界，最好是我們的產(chǎn)品在各個(gè)國(guó)家都能賣，這樣中國(guó)集采造成的市場(chǎng)暫時(shí)縮減，能讓我們?cè)谌蚴袌?chǎng)得到補(bǔ)償。從臨床一期就要考慮有沒有可能多國(guó)多中心，而不是只在一個(gè)國(guó)家，一個(gè)機(jī)構(gòu)來(lái)做臨床實(shí)驗(yàn)。這樣才能加速產(chǎn)品在多國(guó)被認(rèn)可。ICH專門制定了“疫時(shí)期指南”，就是鼓勵(lì)大家從早期就全球化，這點(diǎn)我們絕大部分企業(yè)都沒有做到，我們好不容易搞了一個(gè)新藥，從起步的時(shí)候就落后了。將來(lái)的市場(chǎng)回報(bào)沒有提前布局，這是非常要緊的事。

事實(shí)上，咱們國(guó)家在新冠疫情期間，無(wú)論是中藥、西藥都做了很多嘗試，有些是有臨床效果的，只是我們沒有規(guī)范地按照ICH標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深思熟慮地設(shè)計(jì)、搜集這些信息。當(dāng)然，現(xiàn)在我講這話也是事后諸葛亮。將來(lái)再遇到類似情況，我們得提前做好準(zhǔn)備，而不是像這次，我們最先有世界上最多的病例，卻沒有最先產(chǎn)生相關(guān)的高質(zhì)量的全球通用臨床數(shù)據(jù)，這個(gè)資源有點(diǎn)荒廢掉了。

事情是兩面性的，中國(guó)政府管控太好，沒病人了，所以后來(lái)我們做疫苗不得不到海外去做。但這也產(chǎn)生了前所未有的好現(xiàn)象。在此之前，絕大部分國(guó)家對(duì)中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)持懷疑態(tài)度。但這次中國(guó)打了一個(gè)翻身仗，疫苗我們到全球去做，歐洲、南美、中東、中亞，我們?nèi)プ觥Ｈ思业尼t(yī)生、人家的病人、人家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，咱們不可能造假，數(shù)據(jù)去現(xiàn)場(chǎng)搜集。即使說(shuō)在輕型、普通型的人中最佳的沒有人家“me-too”藥物那么高，但是重癥死亡率的數(shù)據(jù)非常好。這一次證明了中國(guó)數(shù)據(jù)是可靠的，給咱們整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)爭(zhēng)了光、增了信。

機(jī)緣巧合，這就產(chǎn)生了一個(gè)新的市場(chǎng)——“一帶一路”國(guó)家市場(chǎng)。以前“一帶一路”國(guó)家也不太情愿接受中國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品。滅活技術(shù)產(chǎn)生的新冠疫苗最先批準(zhǔn)真不是在中國(guó)，而是在巴西、土耳其這些國(guó)家，因?yàn)閿?shù)據(jù)在他們那兒。中國(guó)搜集全世界的數(shù)據(jù)后也批了。這一次，中國(guó)放手一搏走向世界，非常成功，而且由于中國(guó)巨大的產(chǎn)能，使得中國(guó)成為短期內(nèi)唯一一個(gè)能夠大規(guī)模生產(chǎn)疫苗供應(yīng)全世界的國(guó)家。我認(rèn)為，中國(guó)目前的出路就是以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入西方富國(guó)市場(chǎng)，同時(shí)更要進(jìn)入“一帶一路”國(guó)家，這是剛性需求。

我也跟國(guó)家建議，能不能成立一個(gè)“一帶一路”國(guó)家醫(yī)藥協(xié)調(diào)組織。因?yàn)椤俺?jí)ICH”基本上是富國(guó)協(xié)調(diào)組織，咱們能不能做個(gè)“一帶一路”國(guó)家協(xié)調(diào)組織，在內(nèi)部做到數(shù)據(jù)和產(chǎn)品互認(rèn)。如果這些國(guó)家能夠接受中國(guó)的疫苗產(chǎn)品，為什么不能接受中國(guó)的PD-1和中藥產(chǎn)品，如果我們有真實(shí)的數(shù)據(jù)證明，我覺得接受的難度會(huì)大幅度降低。

疫苗的要求非常高，因?yàn)槟闶墙o健康人接種，不能把健康人變成病人。比較而言，已經(jīng)得了不治之癥應(yīng)該更容易接受一些。所以呼吁咱們國(guó)家利用這次機(jī)會(huì)，成立一個(gè)“一帶一路”國(guó)家醫(yī)藥聯(lián)盟，大家產(chǎn)品和數(shù)據(jù)互認(rèn)一下，使我們目前國(guó)內(nèi)在集采下產(chǎn)生的內(nèi)卷變“外卷”，讓我們過(guò)剩的生物醫(yī)藥產(chǎn)能流向國(guó)外。

遵循ICH原則，采取雙腿雙輪驅(qū)動(dòng)，內(nèi)部市場(chǎng)和外部市場(chǎng)集合，才有可能使我們的企業(yè)在集采和ICH環(huán)境下有生存和發(fā)展空間。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心副主任周思源是分管ICH辦公室的，他指出，針對(duì)ICH的系列指南，國(guó)家也制定了系列問題向企業(yè)推出來(lái)。我是做企業(yè)出身的，我知道晝夜之間讓企業(yè)都有那么多專家懂那么多指南是不可能的。

那么，政府層面能不能幫助企業(yè)建立一個(gè)互學(xué)互助機(jī)構(gòu)，指導(dǎo)各個(gè)企業(yè)來(lái)學(xué)習(xí)、接受和實(shí)施ICH指南。事實(shí)上，我們興灣到深圳的責(zé)任之一就是建立ICH園區(qū)，入園企業(yè)都要懂ICH，現(xiàn)在不懂，入園后我們有責(zé)任教懂。因?yàn)檫@個(gè)園區(qū)要對(duì)標(biāo)全球市場(chǎng)，如果沒有這個(gè)雄心壯志就不要到這兒來(lái)。這就是我們想打造的“生物醫(yī)藥園區(qū)3.0版”。

1.0版是首仿藥，2.0版是me-too藥物，3.0版是能夠殺向全球的藥。我們希望深圳能夠率先在全國(guó)建成一個(gè)完整的，有助于走向世界的配套政策，形成3.0版的生物醫(yī)藥體系。

深圳經(jīng)常講要做國(guó)際大都市，如果國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)還不能在深圳成為主流標(biāo)準(zhǔn)，那么，最起碼在生物醫(yī)藥方面成為國(guó)際大都市是不可能的。這里面是有機(jī)會(huì)的，中國(guó)今年重新當(dāng)選ICH管理成員國(guó)，各個(gè)地區(qū)的企業(yè)幾乎在同一起跑線上學(xué)習(xí)ICH，有點(diǎn)“而今邁步從頭越”的感覺。

我們?cè)贗CH遇到的挑戰(zhàn)，首要就是培訓(xùn)，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)把ICH相關(guān)規(guī)定、指南翻譯成中文，監(jiān)管機(jī)構(gòu)、合作單位，比如說(shuō)委托生產(chǎn)單位、臨床機(jī)構(gòu)、藥廠和CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)），理解都不一樣。我們需要對(duì)技術(shù)指南的理解達(dá)成共識(shí)，所以培訓(xùn)特別重要。 

中國(guó)加入ICH之后怎么縮減這個(gè)差距，深圳能夠做點(diǎn)什么？

第一，充分利用深圳先行先試的政策優(yōu)勢(shì)。我們能夠批量地申請(qǐng)國(guó)家先行先試改革條例。比如說(shuō)，我們能不能在深圳率先進(jìn)行多人種研究？香港、新加坡和澳大利亞都可以了，深圳為什么不能把老外請(qǐng)來(lái)做臨床實(shí)驗(yàn)？為什么非得讓企業(yè)跑到海外做臨床試驗(yàn)？這要求政府要進(jìn)行一系列制度改革，比如說(shuō)，做老外的試驗(yàn)不用報(bào)人類遺傳資源管理辦公室審批了。其二，能不能給他特殊簽證，方便讓他到深圳來(lái)做試驗(yàn)，既不是旅游簽證也不是工作簽證。其三，要求深圳相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要做到對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)全面化解讀，能不能接受海外的商業(yè)保險(xiǎn)？要做出諸如此類的一系列制度改革。如果大家認(rèn)可國(guó)際化這事，最好是幫著國(guó)內(nèi)企業(yè)用最低的成本進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，而不是逼著企業(yè)滿世界跑。深圳能不能利用前海和河套深港科技創(chuàng)新合作區(qū)做到這一點(diǎn)。

第二，利用深圳的區(qū)位優(yōu)勢(shì)。深圳緊挨香港，離澳門不遠(yuǎn)，離東南亞國(guó)家都不遠(yuǎn)，國(guó)家還給了那么多特殊的先行先試，咱們能不能與周邊國(guó)家和地區(qū)搞一個(gè)小聯(lián)盟，先把臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)了。國(guó)家剛剛宣布了珠海、澳門兩道港中間有橫琴這樣的合作區(qū)域，怎么能把這些資源協(xié)調(diào)起來(lái)，加速我們的產(chǎn)品走向世界。

我們國(guó)家“十一五”“十二五”“十三五”對(duì)重大新藥的支持，由第三梯隊(duì)跳到第二梯隊(duì)。根據(jù)麥肯錫的測(cè)算，第一梯隊(duì)就是美國(guó)，第二梯隊(duì)有日本、中國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、瑞士，剩下都是第三梯隊(duì)。但是中國(guó)雖然進(jìn)入第二梯隊(duì)，要接近第一梯隊(duì)競(jìng)爭(zhēng)還挺大。

如果做到這些，我們可能距離第一梯隊(duì)能近點(diǎn)。中國(guó)人均VC風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)最多的大概就是深圳了，但投生物醫(yī)藥的VC差了一點(diǎn)。怎么使深圳巨大的技術(shù)資源，更精準(zhǔn)地對(duì)接生物醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)，這點(diǎn)要靠市場(chǎng)的力量，也要靠政府推動(dòng)。

從全球看，生物醫(yī)藥創(chuàng)新比較成功的城市，大家公認(rèn)的有幾個(gè)。第一個(gè)是舊金山，第二個(gè)是波士頓。如果拿他們的模式對(duì)比深圳，我們有很多地方值得思考。深圳已經(jīng)投了很多大學(xué)，也有在建醫(yī)學(xué)院，也希望深圳同樣支持建全球化的研究所，也就是說(shuō)我們這里招的人不僅僅是華人，也可以招老外來(lái)做研究。

參照舊金山，舊金山的產(chǎn)權(quán)所有者最先發(fā)現(xiàn)這些知識(shí)產(chǎn)權(quán)在美國(guó)的東海岸，就在波士頓，哈佛、MIT（麻省理工學(xué)院）的科學(xué)家們手上，但當(dāng)時(shí)在波士頓找不著錢，于是他們帶著技術(shù)資料跑到西海岸找到錢，就在西海岸創(chuàng)業(yè)。波士頓所在的馬薩諸塞州發(fā)現(xiàn)這個(gè)問題后，政府一下投了20億美元把這些資源留下來(lái)了，就形成了目前的格局。

這是一個(gè)很好的啟示，深圳有強(qiáng)大的資源，對(duì)接到生物醫(yī)藥領(lǐng)域，使7年、10年的投資期，能夠不間斷地投下去，奠定深圳雄厚的生物醫(yī)藥創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基礎(chǔ)。

第三是人才培育方面。我們現(xiàn)在一說(shuō)人才引進(jìn)，都是引進(jìn)會(huì)講華語(yǔ)的，如果我們?nèi)ッ绹?guó)報(bào)藥賣藥，你怎么可能讓華人作主打，華人在那里是少數(shù)派。所以走向世界，就要把人才準(zhǔn)備好，我們深圳有沒有一個(gè)人才平臺(tái)，使我們的企業(yè)很容易在深圳就能夠找到這些國(guó)際專家，讓講更多語(yǔ)言的人才匯聚一堂，為深圳發(fā)展所用。

最后一項(xiàng)，就是以城市為基礎(chǔ)建一個(gè)全新體制的醫(yī)學(xué)科學(xué)院。這是深圳正在做的也是非常了不起的。深圳有闖勁也有膽量，此事做成必然會(huì)形成一個(gè)大健康的動(dòng)態(tài)微環(huán)境。2021年3月25日深圳市政府辦公廳印發(fā)《深圳市醫(yī)學(xué)科學(xué)院建設(shè)方案》，深圳市醫(yī)學(xué)科學(xué)院選址于坪山區(qū)，而深圳國(guó)家高新區(qū)坪山園區(qū)、深圳國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地也是位于坪山區(qū)。

大家再說(shuō)起深圳，這里不僅僅集中了IT企業(yè)，而且是大健康和生命科學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的城市。

在人才引進(jìn)、投資、走出國(guó)門和引進(jìn)國(guó)外技術(shù)方面，深圳可以做一個(gè)全面先行先試的城市。如果做到這些，什么內(nèi)卷，什么集采，什么ICH，所有的解決方案就在于全球化。

中國(guó)生產(chǎn)能力超強(qiáng)，如果我們把臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)芰ψ錾先チ耍皟深^在外”各方面都強(qiáng)了，中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)、生物醫(yī)藥的環(huán)境是大有可為的。

（整理：王苗米）