《柳葉刀》近日發(fā)表了一項對英國接種新冠疫苗后腦靜脈血栓形成（CVT）患者的大規(guī)模研究。研究記錄了接種疫苗后的腦靜脈血栓形成的特征，并評估了疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少（VITT）與腦靜脈血栓形成嚴重程度的相關性。

該研究由倫敦大學學院附屬醫(yī)院（UCLH）與倫敦大學（UCL）團隊主導，是迄今為止規(guī)模最大、信息最詳細的對VITT相關的腦靜脈血栓形成的研究。

該研究首次表明，VITT相關腦靜脈血栓形成患者與非VITT患者相比，VITT相關的患者更年輕，并且更可能接種過阿斯利康的（ChAdOx1）疫苗。此外，其中有更大比例的顱內靜脈血栓（intracranial veins thrombosed）和顱外血栓（extracranial thrombosis），且患者中死亡和需依靠他人照料的比例更大。

目前數(shù)據(jù)表明，與輝瑞/莫德納(Moderna) mRNA疫苗相比，阿斯利康（ChAdOx1，黑猩猩腺病毒載體疫苗）或強生（Ad26人類腺病毒載體）新冠疫苗出現(xiàn)VITT的可能性要大得多。截至8月11日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管署（MHRA）共收到412例在英國接種阿斯利康疫苗后并發(fā)血小板減少癥的報告，首次接種或未知劑次接種的VITT總發(fā)病率為14.9例/百萬劑，接種第二劑后總發(fā)病率為1.8例/百萬劑。MHRA也收到在英國接種輝瑞疫苗的15例、接種Moderna疫苗后2例VITT病例。

研究發(fā)現(xiàn)，在疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少（VITT）情況下，腦靜脈血栓形成（CVT）情況更為嚴重。在接種疫苗后未患有VITT的腦靜脈血栓形成患者中，大約有16%的患者死亡或需依賴他人照料日常生活，這一比例在VITT相關的腦靜脈血栓形成患者中為47%，是前者的3倍多。

在治療手段上，研究表明，非肝素抗凝劑（Non-heparin anticoagulants）和靜脈注射免疫球蛋白治療（intravenous immunoglobulin treatment）可能能夠改善VITT相關的腦靜脈血栓形成的結果。基于本次研究分析，研究者提出了新的VITT診斷標準。

什么是腦靜脈血栓

腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）是由多種原因所致的腦靜脈回流受阻的一組血管疾病。每年每百萬人約5人發(fā)病，占所有中風事件的0.5%-1%。該疾病多發(fā)于青年和兒童，成人患者中3/4為婦女。

疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia VITT）是一種以靜脈或動脈血栓形成和血小板減少為特征的綜合征，是接種新冠疫苗后的罕見不良反應。在研究中，如果患者入院時最低血小板計數(shù)低于150×10^9/L，且如果患者檢測了D-二聚體（D-dimers）最高值大于2000μg/L，則被定義為患有VITT。血小板是人體血液中的重要成分，具有止血功能。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，反映了血液中纖維蛋白的溶解功能，其質量濃度對血栓性疾病診斷有重要意義。

2021年4月至5月20日期間，研究者從英國43家醫(yī)院共收集95名接種新冠疫苗后出現(xiàn)腦靜脈血栓形成病例的有效數(shù)據(jù)，其中70人患有VITT，25人未患VITT。研究者詳細記錄了VITT相關的腦靜脈血栓形成患者的臨床特征、實驗室和影像學結果，并將其與未患VITT的腦靜脈血栓形成患者以及國際腦靜脈和硬膜竇血栓研究（International Study on Cerebral Venous Vein and Dural Sinus Thrombosis, ISCVT）隊列的624名患者的歷史數(shù)據(jù)進行比較。

研究表明，VITT相關的腦靜脈血栓形成病例明顯比非VITT病例年輕（見表1）。研究對70名VITT相關腦靜脈血栓形成患者與25例接種疫苗的非VITT腦靜脈血栓形成患者進行比較。70例VITT相關病例都發(fā)生在第一劑阿斯利康疫苗后；25名非VITT病例中，21例（85%）發(fā)生在接種第一劑阿斯利康疫苗后，其余4例在第一劑（3例）或第二劑（1例）輝瑞疫苗后發(fā)生。

疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少的腦靜脈血栓更兇險

研究也發(fā)現(xiàn)，與非VITT腦靜脈血栓形成患者相比，VITT相關患者有分布更廣的靜脈血栓，多發(fā)性腦梗塞、多發(fā)性腦內出血和顱外血栓的比例也更高。VITT相關患者在第一次靜脈造影中靜脈血栓數(shù)量（中位數(shù)3，IQR 2-4）高于非VITT組（2，2-3；p=0.041）。入院時的神經(jīng)影像學檢查結果顯示，VITT患者（14%）比非VITT患者（0）更有可能出現(xiàn)多發(fā)性靜脈梗塞，也更有可能出現(xiàn)多發(fā)性腦內出血（33% vs. 12%）。

在70名VITT相關的腦靜脈血栓形成患者中，有31人（44%）有顱外靜脈血栓、動脈血栓或兩者都有，其中肺栓塞和肝門靜脈血栓尤為常見。相比之下，25名非VITT患者中，僅有1人（4%）患有顱外血栓。該患者血小板計數(shù)為57×10^9/L，因此在本研究中未被歸類為VITT，但由于其最高D-二聚體僅為822μg/L，在醫(yī)院中被視為VITT進行治療。

研究結果也顯示，VITT相關腦靜脈血栓形成患者相對非VITT的患者在住院結束時死亡或依賴他人照料的比例更高。根據(jù)改良RANKIN量表（Modified Rankin score, MRS），VITT患者中有47% 死亡或依賴他人照料（量表評分3-6區(qū)間），這一比例在非VITT患者僅為16%。改良RANKIN量表是一種用于評估中風患者神經(jīng)功能缺陷的量表，評分在1-6之間，從低至高嚴重程度遞增。

治療手段初探

從治療手段上看，給予非肝素腸外抗凝（non-heparin parenteral anticoagulation）、直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant）或靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin）有利于改善VITT相關腦靜脈血栓形成形成患者的病情。結果表明，給予非肝素腸外抗凝治療的患者中的死亡或依賴他人照料比例為36%，該比例在未采取該治療手段患者中為75%。直接口服抗凝劑治療的患者的死亡或依賴他人照料比例18%，該比例在未采取該治療手段患者中為60%。直接口服抗凝劑治療的患者的死亡或依賴他人照料比例40%，該比例在未采取該治療手段患者中為73%。（見表2） 

本研究作者之一，基爾大學中風醫(yī)學教授Christine Roffe表示，此前雖然有合適的理論支持采用這些治療策略，但尚未存在臨床證據(jù)支持。通過大型系列病例的研究，本次研究為這些治療手段的有效性提供了首次的臨床證明。 

然而，由于受VITT相關腦靜脈血栓影響最嚴重的患者很可能因身體不適而無法接受治療，因此該數(shù)據(jù)無法證明治療手段的完全有效。牛津大學約翰·拉德克利夫醫(yī)院的神經(jīng)學顧問Alastair Webb表示。“但在我們尋求更好的證據(jù)時，這些數(shù)據(jù)支持這些治療手段的使用”。 

值得注意的是，采用血小板輸注（platelet transfusion）治療VITT相關腦靜脈血栓形成，似乎產(chǎn)生了消極效果。采取該手段患者死亡或依賴他人照料的比例（84%）高于未采取該手段患者（27%）。

UCLH 血液學顧問 、UCL 心血管科學研究所止血和血栓形成學教授 Marie Scully說：“雖然通過注入新的血小板來彌補VITT患者的血小板聽上去很吸引人，但我們不建議采取這種方法。據(jù)推測，VITT患者血液中的血小板數(shù)量如此之低的是由于它們很快就被異常凝血所消耗。注入更多的血小板可能只是火上澆油。”

基于該研究過程中發(fā)現(xiàn)的VITT診斷標準的缺陷，研究者提出一套新的VITT相關腦靜脈血栓形成的診斷標準。除了最低血小板計數(shù)和最高D-二聚體的標準外，抗PF4抗體、纖維蛋白原和顱外靜脈血栓三個特征均與VITT診斷有明顯關聯(lián)。研究者指出，對于血小板計數(shù)正常（≥150×10^9/L）、D-二聚體正常或抗PF4抗體檢測陰性的患者，只要有其他證據(jù)強烈支持診斷，就可診斷為可能的VITT患者。

鑒于VITT與針對阿斯利康和強生COVID-19腺病毒載體疫苗尤其相關，研究者表示，需要緊急工作來闡明這種反應的觸發(fā)因素，并在未來的疫苗設計中避免這種情況。對于臨床醫(yī)生而言，該研究也揭示了了解VITT相關腦靜脈血栓的臨床、實驗室和放射學標志物的重要性。 

盡管VITT相關的腦靜脈血栓形成是一種較為嚴重的疾病，研究者強調，這似乎是新冠疫苗非常罕見的副作用。對于大多數(shù)人來說，接種疫苗的好處遠大于帶來的風險。