“我過去兩次創業經歷也是和整體中國生物醫藥產業的發展歷史密切相關。隨著中國醫藥產業的發展，一是創新程度越來越強，二是國際化程度越來越高。”42歲的路楊是生物制藥行業的連續創業者，他表示在政策、人才和資本都有利于這一行業的趨勢下，催生具有國際影響力的中國創新藥公司的土壤已經完備。

近日，阿諾醫藥集團有限公司（下稱“阿諾醫藥”）宣布完成1億美元的D輪融資，本輪所募資金將用于推進項目臨床試驗進展，啟動針對更多靶點的新藥研發項目，并進一步擴充研發產品管線與團隊。在完成新融資后，阿諾醫藥董事長兼首席執行官路楊接受了澎湃新聞（www.usamodel.cn）記者的獨家專訪。

路楊有著超過19年藥物開發及創業經歷，創業領域從IVD（體外診斷試劑）到多肽藥物的CDMO（醫藥研發生產外包），直到聚焦腫瘤領域的阿諾醫藥。

阿諾醫藥董事長兼首席執行官路楊。

2016年，阿諾醫藥改制成立于杭州，在中美兩地均設有研發及臨床運營中心。官網介紹稱，作為一家臨床階段的全球性生物制藥公司，阿諾醫藥秉承著“將癌癥變成一種慢性疾病乃至治愈”的使命，專注于開發極具差異化、全球創新的腫瘤治療藥物，致力為中國及全球患者帶來全新治療方式。

截至目前，該公司管線中臨床階段進展最快的候選藥物為AN2025（buparlisib，pan-PI3K抑制劑），阿諾醫藥擁有開發和商業化AN2025的全球獨家權利。值得一提的是，鑒于FDA授予其快速審批通道資格，AN2025有望成為治療復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）全球同類首創藥物。公司還有兩款候選藥物進展較快，分別為AN1004 (pelareorep，溶瘤病毒生物制劑)和AN0025（EP4拮抗劑），前者有望成為HR+/HER2-乳腺癌的二線“王者”用藥，后者在直腸癌治療中取得了支持進一步推進臨床試驗的優良結果。

值得注意的是，在阿諾醫藥現有的研發管線中，既有從諾華、衛材這樣的跨國藥企授權引進項目，也有其完全自主研發管線。此外，不同于國內主流的授權引進策略，阿諾醫藥選擇研發階段較早期且具有全球權益的優質靶點進行授權引進。

阿諾醫藥通過“聯合創新”及“自主研發”相結合的模式，迅速擴張自身的產品管線。“通過兩種研發模式的結合，我們認為可以將中國的生物醫藥參與者的水平向具備全球競爭力的階段迅速邁進。”路楊表示，為了實現成為一家具備全球競爭力的生物制藥企業的愿景，阿諾醫藥在多渠道布局了符合自身發展的路線并不斷前行。 

保持產品管線處于第一梯隊

截至目前，阿諾醫藥共有4款處于臨床階段的候選藥物，另有7款處于臨床前研究階段。同時，處于臨床階段的4款候選藥物均保持同適應癥第一梯隊的位置。“阿諾醫藥非常重視自身的研發團隊與商業化團隊，推進自身研發產品管線的同時，也不斷引進具有富有競爭力的候選藥物，爭取每一個產品都做到同類型首創或適應癥的第一梯隊。”路楊在提到產品管線布局時如是說。

而阿諾醫藥的授權引進策略和國內主流模式表現出很大的差異。“我們的重心在于引進一個早期開發階段產品的全球資產，憑借自身優異的研發與臨床運營團隊，在全球同步進行后續的科學研究與臨床開發。同時對它的生物學機制進行更深入的研究與拓展，以開發第二、第三種新的適應癥。”

路楊認為，作為一家快速成長的生物制藥公司，在產品管線布局方面更依賴于優質的科研篩選與評估。“根據團隊對科學發展趨勢的判斷，以及對作用機制及靶點的深入理解，我們做出是否進行早期介入的決策。這就是目前阿諾醫藥針對授權引進的策略：一切的授權引進均通過嚴謹細致的科學判斷。”

他同時指出，最近幾年中國生物制藥公司創新程度在發生變化，從以前的跟隨式創新逐漸到能夠跟國外的行業先行者同步競爭的水平，這也預示著國內生物制藥公司發展的一個趨勢，“原創式的創新會越來越多，相信在不遠的將來，我們可以看到某個靶點的‘First-in-class’藥物是由中國企業原研。”

縱觀阿諾醫藥的研發管線，其將一部分產品管線布局于熱門靶點的同時，也在尚未受到高度關注的早期靶點上提前進行架構。阿諾醫藥在自身產品管線上有熱門的口服PD-L1抑制劑與PI3K抑制劑，也同時引進擁有巨大潛力的可全身給藥的溶瘤病毒制劑以及EP4抑制劑。

“為了成為一家全球性的生物制藥公司，不但要緊跟時代發展，研制具備更優良藥效的熱門靶點藥物，更要開拓自身視野，將目光聚焦于未來，前瞻性地布局擁有巨大潛力的新興靶點。這樣才能在眾多生物制藥公司中脫穎而出并保持高速發展。”路楊堅定地表示。

在實力雄厚的制藥巨頭面前，保持開發進度第一梯隊的目標并非易事，但并不妨礙優質的小型創新企業向前沖擊。路楊提到，阿諾醫藥擁有強大的研發基礎設施，以領先的PAINT-2DTM I/O藥物開發平臺(即免疫療法發現與開發平臺)為例，“借助這個平臺，我們可以測試腫瘤免疫治療藥物聯用的效果，極大地增強臨床前和臨床結果的關聯性。該平臺通過測試一些創新的靶點，幫助我們在臨床前研究階段找到創新性靶點及聯用方案。”

路楊認為，憑借這樣的平臺，會極大地增強阿諾產品進入臨床后的競爭力，進一步鞏固阿諾專注做潛在全球同類首創的業務模式。此外，如何利用臨床前的創新研究去支持臨床方案的設計，這也逐漸成為中國制藥企業成長過程中的另一項關鍵課題。路楊強調，“臨床前的研究階段對腫瘤免疫治療的前瞻性思考，對未來是否能夠在市場上占據主導地位和對未來的藥物發展變得愈發重要。” 

雞尾酒療法的嘗試與挑戰

采訪中，路楊提到，腫瘤免疫治療雞尾酒療法（Cocktail Therapy）是阿諾醫藥在腫瘤免疫治療領域的核心研發策略，在公司內部被稱為“C藥戰略”。

當前，腫瘤免疫治療大致基于兩種策略：一是針對免疫T細胞上的免疫檢查點，例如PD-1、CTLA-4等，通過抑制它們可以防止腫瘤發生免疫逃逸；二是針對T細胞，增強和激發機體的抗腫瘤免疫能力，加速清除腫瘤細胞。阿諾醫藥則融合了上述兩種策略，同時引入其他免疫療法進行聯用。

從長遠來看，阿諾醫藥的策略始終是傾向于腫瘤免疫治療的雞尾酒療法，而其現有研發的單個管線產品則分別瞄準腫瘤免疫循環（Cancer-immunity Cycle）的多個不同環節。

所謂的腫瘤免疫循環，是由兩位科學家Daniel S. Chen和Ira Mellman于2013年提出的一個概念，該循環從腫瘤細胞釋放抗原開始，到殺死腫瘤細胞結束。這一概念解釋了免疫系統殺傷腫瘤細胞的機制，更好地理解腫瘤免疫的多環節、多步驟的復雜性。

阿諾醫藥目前進展較快的幾款候選藥物即針對不同環節。例如， AN0025（EP4拮抗劑）是一種研發進度較快的高活性和高選擇性的口服EP4拮抗劑，通過作用于EP4受體改變腫瘤微環境從而促進機體免疫作用。另一款AN1004 (pelareorep)則是溶瘤病毒生物制劑，其為一種未經基因修飾的非致病性的呼腸孤病毒，可克服中和抗體作用，通過激活人體自身免疫系統，能有選擇性的感染和摧毀腫瘤細胞，用于治療多種實體瘤和血液惡性腫瘤。而AN4005則是PD-L1小分子抑制劑，程序性死亡配體1 (PD-L1)又稱分化簇274 (CD274)或B7同源物1 (B7-H1)，腫瘤細胞可利用其細胞表面產生的PD-L1來逃避T細胞的破壞。加入PD-1/L1抑制劑后，T淋巴細胞的PD-1和腫瘤細胞的PD-L1不能有效結合，從而打破腫瘤免疫逃逸機制。

這些不同環節的布局都將成為阿諾醫藥以后腫瘤免疫治療雞尾酒療法“工具箱”中的利器。

路楊談到，無論從發生機制還是從腫瘤的異質性來看，腫瘤都是非常復雜的一種疾病，“因為腫瘤的復雜性和異質性，導致它通過單一機制或者簡單的兩種機制無法取得特別好的治療效果；而人類歷史上，我們在解決復雜疾病的時候，有過非常成功的雞尾酒療法案例。所以我們認為，未來腫瘤治療這個領域也會適用雞尾酒療法的這種治療理念。”

阿諾醫藥的目標正是通過聯合免疫療法和多種腫瘤治療方案來進一步提高癌癥患者的客觀緩解率和總生存期。AN2025、AN0025及PD-L1抗體三聯療法就是他們的典型嘗試之一，在目前已完成的臨床前研究中，公司方面宣稱觀察到了很強的抗腫瘤活性。阿諾醫藥與羅氏制藥達合作開展了一項I期臨床試驗，評估了阿諾醫藥AN2025（PI3K抑制劑）、AN0025（EP4拮抗劑）以及羅氏Atezolizumab（Tecentriq?，阿替利珠單抗）三聯療法對多種PI3KCA突變實體瘤的療效。

路楊同時也提到，在不可手術的、復發或轉移的晚期實體瘤患者，雞尾酒療法并不會是未來腫瘤治療的唯一解決方案。“基因突變導致的腫瘤會被靶向療法占據一線治療的位置，非基因突變驅動的腫瘤患者將會是免疫治療的適用人群，而針對該部分人群，雞尾酒療法極有可能是一個成功的潛在解決方案。”

當然，阿諾醫藥推崇的腫瘤雞尾酒療法在臨床試驗方面也面臨著更為復雜的挑戰。“我們知道，如果把兩個未批準的新分子聯用在一起，整體臨床與研發優化的復雜程度，包括監管層面的溝通等很多方面都會出現一些創新性的挑戰。” 

國際合作是發展的必由之路

作為一家生物醫藥的創新公司，阿諾醫藥在近年來陸續和默沙東、羅氏制藥等跨國巨頭合作。此外，除在浙江杭州設立研發中心，阿諾醫藥還于2018年1月根據特拉華州法律注冊成立了阿諾醫藥美國總部。這家公司的商業化戰略更是明確為，先行搶占美國的市場份額，繼而逐步打入中國、歐洲及日本等其他重要市場。

路楊表示，從新興的生物制藥公司角度來說，和跨國巨頭的合作一方面能夠獲得有著非常豐富臨床經驗的大公司的臨床支持，利于切入到全球一流研究者的臨床試驗中去，另一方面能夠極大降低公司的臨床投入，從而推進更多優質靶點藥物的臨床試驗進程。“這對整個業界的推動是大有裨益的，不但能夠加快一項新興技術在臨床中的應用，同時也可以降低雙方的潛在臨床風險。”

至于成立美國總部，路楊以公司進展最快的AN2025 (buparlisib，PI3K抑制劑)為例闡述了其必要性。“我們在全球超過15個主要市場開展國際多中心的三期臨床試驗，包括北美、歐洲、亞洲等區域中的多個國家，整個三期臨床試驗接近500個患者，因為要跟國際頂級的臨床試驗主要研究者打交道，所以我們需要一個更為國際化的團隊，可以快速推進全球多中心臨床試驗的進行。秉承著這一理念，我們設立了美國公司，招聘美國科研及臨床運營人員為公司產品的臨床啟動、臨床執行，以及未來潛在的國際銷售提供支持與幫助。”

無論是和跨國巨頭加強合作，還是自身從一開始即放眼全球化，路楊認為，國際化合作是中國生物制藥公司未來發展的一條必由之路。“很大程度上，市場決定了未來生物制藥企業的發展與合作模式，因為整個創新的市場中90%在國外，它會推動中國制藥企業參與到全球的創新競爭中。如要推動自身產品在全球創新中占據一席之地，我們需要考慮整個國際化開發，甚至未來潛在的國際化銷售。”

此外值得關注的是，近年來大量生物制藥公司興起，大量的資本涌入這一領域，行業未來會發展到何種階段？對此路楊說道，“近年來，大健康領域逐漸受到關注，大量資金投入醫藥賽道鼓勵創新藥的研發與生產，這對于行業發展以及整體醫藥科技的推動都起到了非常積極的效果。”他認為，在此環境下，阿諾醫藥在內的創新公司可以借助自身優異的研發管理團隊以及投資人的信任而不斷發展壯大。