“我過去兩次創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷也是和整體中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷史密切相關(guān)。隨著中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，一是創(chuàng)新程度越來越強(qiáng)，二是國際化程度越來越高。”42歲的路楊是生物制藥行業(yè)的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，他表示在政策、人才和資本都有利于這一行業(yè)的趨勢(shì)下，催生具有國際影響力的中國創(chuàng)新藥公司的土壤已經(jīng)完備。

近日，阿諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司（下稱“阿諾醫(yī)藥”）宣布完成1億美元的D輪融資，本輪所募資金將用于推進(jìn)項(xiàng)目臨床試驗(yàn)進(jìn)展，啟動(dòng)針對(duì)更多靶點(diǎn)的新藥研發(fā)項(xiàng)目，并進(jìn)一步擴(kuò)充研發(fā)產(chǎn)品管線與團(tuán)隊(duì)。在完成新融資后，阿諾醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官路楊接受了澎湃新聞（www.usamodel.cn）記者的獨(dú)家專訪。

路楊有著超過19年藥物開發(fā)及創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷，創(chuàng)業(yè)領(lǐng)域從IVD（體外診斷試劑）到多肽藥物的CDMO（醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)外包），直到聚焦腫瘤領(lǐng)域的阿諾醫(yī)藥。

阿諾醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官路楊。

2016年，阿諾醫(yī)藥改制成立于杭州，在中美兩地均設(shè)有研發(fā)及臨床運(yùn)營中心。官網(wǎng)介紹稱，作為一家臨床階段的全球性生物制藥公司，阿諾醫(yī)藥秉承著“將癌癥變成一種慢性疾病乃至治愈”的使命，專注于開發(fā)極具差異化、全球創(chuàng)新的腫瘤治療藥物，致力為中國及全球患者帶來全新治療方式。

截至目前，該公司管線中臨床階段進(jìn)展最快的候選藥物為AN2025（buparlisib，pan-PI3K抑制劑），阿諾醫(yī)藥擁有開發(fā)和商業(yè)化AN2025的全球獨(dú)家權(quán)利。值得一提的是，鑒于FDA授予其快速審批通道資格，AN2025有望成為治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）全球同類首創(chuàng)藥物。公司還有兩款候選藥物進(jìn)展較快，分別為AN1004 (pelareorep，溶瘤病毒生物制劑)和AN0025（EP4拮抗劑），前者有望成為HR+/HER2-乳腺癌的二線“王者”用藥，后者在直腸癌治療中取得了支持進(jìn)一步推進(jìn)臨床試驗(yàn)的優(yōu)良結(jié)果。

值得注意的是，在阿諾醫(yī)藥現(xiàn)有的研發(fā)管線中，既有從諾華、衛(wèi)材這樣的跨國藥企授權(quán)引進(jìn)項(xiàng)目，也有其完全自主研發(fā)管線。此外，不同于國內(nèi)主流的授權(quán)引進(jìn)策略，阿諾醫(yī)藥選擇研發(fā)階段較早期且具有全球權(quán)益的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)進(jìn)行授權(quán)引進(jìn)。

阿諾醫(yī)藥通過“聯(lián)合創(chuàng)新”及“自主研發(fā)”相結(jié)合的模式，迅速擴(kuò)張自身的產(chǎn)品管線。“通過兩種研發(fā)模式的結(jié)合，我們認(rèn)為可以將中國的生物醫(yī)藥參與者的水平向具備全球競爭力的階段迅速邁進(jìn)。”路楊表示，為了實(shí)現(xiàn)成為一家具備全球競爭力的生物制藥企業(yè)的愿景，阿諾醫(yī)藥在多渠道布局了符合自身發(fā)展的路線并不斷前行。 

保持產(chǎn)品管線處于第一梯隊(duì)

截至目前，阿諾醫(yī)藥共有4款處于臨床階段的候選藥物，另有7款處于臨床前研究階段。同時(shí)，處于臨床階段的4款候選藥物均保持同適應(yīng)癥第一梯隊(duì)的位置。“阿諾醫(yī)藥非常重視自身的研發(fā)團(tuán)隊(duì)與商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，推進(jìn)自身研發(fā)產(chǎn)品管線的同時(shí)，也不斷引進(jìn)具有富有競爭力的候選藥物，爭取每一個(gè)產(chǎn)品都做到同類型首創(chuàng)或適應(yīng)癥的第一梯隊(duì)。”路楊在提到產(chǎn)品管線布局時(shí)如是說。

而阿諾醫(yī)藥的授權(quán)引進(jìn)策略和國內(nèi)主流模式表現(xiàn)出很大的差異。“我們的重心在于引進(jìn)一個(gè)早期開發(fā)階段產(chǎn)品的全球資產(chǎn)，憑借自身優(yōu)異的研發(fā)與臨床運(yùn)營團(tuán)隊(duì)，在全球同步進(jìn)行后續(xù)的科學(xué)研究與臨床開發(fā)。同時(shí)對(duì)它的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行更深入的研究與拓展，以開發(fā)第二、第三種新的適應(yīng)癥。”

路楊認(rèn)為，作為一家快速成長的生物制藥公司，在產(chǎn)品管線布局方面更依賴于優(yōu)質(zhì)的科研篩選與評(píng)估。“根據(jù)團(tuán)隊(duì)對(duì)科學(xué)發(fā)展趨勢(shì)的判斷，以及對(duì)作用機(jī)制及靶點(diǎn)的深入理解，我們做出是否進(jìn)行早期介入的決策。這就是目前阿諾醫(yī)藥針對(duì)授權(quán)引進(jìn)的策略：一切的授權(quán)引進(jìn)均通過嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的科學(xué)判斷。”

他同時(shí)指出，最近幾年中國生物制藥公司創(chuàng)新程度在發(fā)生變化，從以前的跟隨式創(chuàng)新逐漸到能夠跟國外的行業(yè)先行者同步競爭的水平，這也預(yù)示著國內(nèi)生物制藥公司發(fā)展的一個(gè)趨勢(shì)，“原創(chuàng)式的創(chuàng)新會(huì)越來越多，相信在不遠(yuǎn)的將來，我們可以看到某個(gè)靶點(diǎn)的‘First-in-class’藥物是由中國企業(yè)原研。”

縱觀阿諾醫(yī)藥的研發(fā)管線，其將一部分產(chǎn)品管線布局于熱門靶點(diǎn)的同時(shí)，也在尚未受到高度關(guān)注的早期靶點(diǎn)上提前進(jìn)行架構(gòu)。阿諾醫(yī)藥在自身產(chǎn)品管線上有熱門的口服PD-L1抑制劑與PI3K抑制劑，也同時(shí)引進(jìn)擁有巨大潛力的可全身給藥的溶瘤病毒制劑以及EP4抑制劑。

“為了成為一家全球性的生物制藥公司，不但要緊跟時(shí)代發(fā)展，研制具備更優(yōu)良藥效的熱門靶點(diǎn)藥物，更要開拓自身視野，將目光聚焦于未來，前瞻性地布局擁有巨大潛力的新興靶點(diǎn)。這樣才能在眾多生物制藥公司中脫穎而出并保持高速發(fā)展。”路楊堅(jiān)定地表示。

在實(shí)力雄厚的制藥巨頭面前，保持開發(fā)進(jìn)度第一梯隊(duì)的目標(biāo)并非易事，但并不妨礙優(yōu)質(zhì)的小型創(chuàng)新企業(yè)向前沖擊。路楊提到，阿諾醫(yī)藥擁有強(qiáng)大的研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施，以領(lǐng)先的PAINT-2DTM I/O藥物開發(fā)平臺(tái)(即免疫療法發(fā)現(xiàn)與開發(fā)平臺(tái))為例，“借助這個(gè)平臺(tái)，我們可以測(cè)試腫瘤免疫治療藥物聯(lián)用的效果，極大地增強(qiáng)臨床前和臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)性。該平臺(tái)通過測(cè)試一些創(chuàng)新的靶點(diǎn)，幫助我們?cè)谂R床前研究階段找到創(chuàng)新性靶點(diǎn)及聯(lián)用方案。”

路楊認(rèn)為，憑借這樣的平臺(tái)，會(huì)極大地增強(qiáng)阿諾產(chǎn)品進(jìn)入臨床后的競爭力，進(jìn)一步鞏固阿諾專注做潛在全球同類首創(chuàng)的業(yè)務(wù)模式。此外，如何利用臨床前的創(chuàng)新研究去支持臨床方案的設(shè)計(jì)，這也逐漸成為中國制藥企業(yè)成長過程中的另一項(xiàng)關(guān)鍵課題。路楊強(qiáng)調(diào)，“臨床前的研究階段對(duì)腫瘤免疫治療的前瞻性思考，對(duì)未來是否能夠在市場上占據(jù)主導(dǎo)地位和對(duì)未來的藥物發(fā)展變得愈發(fā)重要。” 

雞尾酒療法的嘗試與挑戰(zhàn)

采訪中，路楊提到，腫瘤免疫治療雞尾酒療法（Cocktail Therapy）是阿諾醫(yī)藥在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的核心研發(fā)策略，在公司內(nèi)部被稱為“C藥戰(zhàn)略”。

當(dāng)前，腫瘤免疫治療大致基于兩種策略：一是針對(duì)免疫T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)，例如PD-1、CTLA-4等，通過抑制它們可以防止腫瘤發(fā)生免疫逃逸；二是針對(duì)T細(xì)胞，增強(qiáng)和激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力，加速清除腫瘤細(xì)胞。阿諾醫(yī)藥則融合了上述兩種策略，同時(shí)引入其他免疫療法進(jìn)行聯(lián)用。

從長遠(yuǎn)來看，阿諾醫(yī)藥的策略始終是傾向于腫瘤免疫治療的雞尾酒療法，而其現(xiàn)有研發(fā)的單個(gè)管線產(chǎn)品則分別瞄準(zhǔn)腫瘤免疫循環(huán)（Cancer-immunity Cycle）的多個(gè)不同環(huán)節(jié)。

所謂的腫瘤免疫循環(huán)，是由兩位科學(xué)家Daniel S. Chen和Ira Mellman于2013年提出的一個(gè)概念，該循環(huán)從腫瘤細(xì)胞釋放抗原開始，到殺死腫瘤細(xì)胞結(jié)束。這一概念解釋了免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制，更好地理解腫瘤免疫的多環(huán)節(jié)、多步驟的復(fù)雜性。

阿諾醫(yī)藥目前進(jìn)展較快的幾款候選藥物即針對(duì)不同環(huán)節(jié)。例如， AN0025（EP4拮抗劑）是一種研發(fā)進(jìn)度較快的高活性和高選擇性的口服EP4拮抗劑，通過作用于EP4受體改變腫瘤微環(huán)境從而促進(jìn)機(jī)體免疫作用。另一款A(yù)N1004 (pelareorep)則是溶瘤病毒生物制劑，其為一種未經(jīng)基因修飾的非致病性的呼腸孤病毒，可克服中和抗體作用，通過激活人體自身免疫系統(tǒng)，能有選擇性的感染和摧毀腫瘤細(xì)胞，用于治療多種實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤。而AN4005則是PD-L1小分子抑制劑，程序性死亡配體1 (PD-L1)又稱分化簇274 (CD274)或B7同源物1 (B7-H1)，腫瘤細(xì)胞可利用其細(xì)胞表面產(chǎn)生的PD-L1來逃避T細(xì)胞的破壞。加入PD-1/L1抑制劑后，T淋巴細(xì)胞的PD-1和腫瘤細(xì)胞的PD-L1不能有效結(jié)合，從而打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制。

這些不同環(huán)節(jié)的布局都將成為阿諾醫(yī)藥以后腫瘤免疫治療雞尾酒療法“工具箱”中的利器。

路楊談到，無論從發(fā)生機(jī)制還是從腫瘤的異質(zhì)性來看，腫瘤都是非常復(fù)雜的一種疾病，“因?yàn)槟[瘤的復(fù)雜性和異質(zhì)性，導(dǎo)致它通過單一機(jī)制或者簡單的兩種機(jī)制無法取得特別好的治療效果；而人類歷史上，我們?cè)诮鉀Q復(fù)雜疾病的時(shí)候，有過非常成功的雞尾酒療法案例。所以我們認(rèn)為，未來腫瘤治療這個(gè)領(lǐng)域也會(huì)適用雞尾酒療法的這種治療理念。”

阿諾醫(yī)藥的目標(biāo)正是通過聯(lián)合免疫療法和多種腫瘤治療方案來進(jìn)一步提高癌癥患者的客觀緩解率和總生存期。AN2025、AN0025及PD-L1抗體三聯(lián)療法就是他們的典型嘗試之一，在目前已完成的臨床前研究中，公司方面宣稱觀察到了很強(qiáng)的抗腫瘤活性。阿諾醫(yī)藥與羅氏制藥達(dá)合作開展了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了阿諾醫(yī)藥AN2025（PI3K抑制劑）、AN0025（EP4拮抗劑）以及羅氏Atezolizumab（Tecentriq?，阿替利珠單抗）三聯(lián)療法對(duì)多種PI3KCA突變實(shí)體瘤的療效。

路楊同時(shí)也提到，在不可手術(shù)的、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤患者，雞尾酒療法并不會(huì)是未來腫瘤治療的唯一解決方案。“基因突變導(dǎo)致的腫瘤會(huì)被靶向療法占據(jù)一線治療的位置，非基因突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤患者將會(huì)是免疫治療的適用人群，而針對(duì)該部分人群，雞尾酒療法極有可能是一個(gè)成功的潛在解決方案。”

當(dāng)然，阿諾醫(yī)藥推崇的腫瘤雞尾酒療法在臨床試驗(yàn)方面也面臨著更為復(fù)雜的挑戰(zhàn)。“我們知道，如果把兩個(gè)未批準(zhǔn)的新分子聯(lián)用在一起，整體臨床與研發(fā)優(yōu)化的復(fù)雜程度，包括監(jiān)管層面的溝通等很多方面都會(huì)出現(xiàn)一些創(chuàng)新性的挑戰(zhàn)。” 

國際合作是發(fā)展的必由之路

作為一家生物醫(yī)藥的創(chuàng)新公司，阿諾醫(yī)藥在近年來陸續(xù)和默沙東、羅氏制藥等跨國巨頭合作。此外，除在浙江杭州設(shè)立研發(fā)中心，阿諾醫(yī)藥還于2018年1月根據(jù)特拉華州法律注冊(cè)成立了阿諾醫(yī)藥美國總部。這家公司的商業(yè)化戰(zhàn)略更是明確為，先行搶占美國的市場份額，繼而逐步打入中國、歐洲及日本等其他重要市場。

路楊表示，從新興的生物制藥公司角度來說，和跨國巨頭的合作一方面能夠獲得有著非常豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的大公司的臨床支持，利于切入到全球一流研究者的臨床試驗(yàn)中去，另一方面能夠極大降低公司的臨床投入，從而推進(jìn)更多優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)程。“這對(duì)整個(gè)業(yè)界的推動(dòng)是大有裨益的，不但能夠加快一項(xiàng)新興技術(shù)在臨床中的應(yīng)用，同時(shí)也可以降低雙方的潛在臨床風(fēng)險(xiǎn)。”

至于成立美國總部，路楊以公司進(jìn)展最快的AN2025 (buparlisib，PI3K抑制劑)為例闡述了其必要性。“我們?cè)谌虺^15個(gè)主要市場開展國際多中心的三期臨床試驗(yàn)，包括北美、歐洲、亞洲等區(qū)域中的多個(gè)國家，整個(gè)三期臨床試驗(yàn)接近500個(gè)患者，因?yàn)橐鷩H頂級(jí)的臨床試驗(yàn)主要研究者打交道，所以我們需要一個(gè)更為國際化的團(tuán)隊(duì)，可以快速推進(jìn)全球多中心臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。秉承著這一理念，我們?cè)O(shè)立了美國公司，招聘美國科研及臨床運(yùn)營人員為公司產(chǎn)品的臨床啟動(dòng)、臨床執(zhí)行，以及未來潛在的國際銷售提供支持與幫助。”

無論是和跨國巨頭加強(qiáng)合作，還是自身從一開始即放眼全球化，路楊認(rèn)為，國際化合作是中國生物制藥公司未來發(fā)展的一條必由之路。“很大程度上，市場決定了未來生物制藥企業(yè)的發(fā)展與合作模式，因?yàn)檎麄€(gè)創(chuàng)新的市場中90%在國外，它會(huì)推動(dòng)中國制藥企業(yè)參與到全球的創(chuàng)新競爭中。如要推動(dòng)自身產(chǎn)品在全球創(chuàng)新中占據(jù)一席之地，我們需要考慮整個(gè)國際化開發(fā)，甚至未來潛在的國際化銷售。”

此外值得關(guān)注的是，近年來大量生物制藥公司興起，大量的資本涌入這一領(lǐng)域，行業(yè)未來會(huì)發(fā)展到何種階段？對(duì)此路楊說道，“近年來，大健康領(lǐng)域逐漸受到關(guān)注，大量資金投入醫(yī)藥賽道鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的研發(fā)與生產(chǎn)，這對(duì)于行業(yè)發(fā)展以及整體醫(yī)藥科技的推動(dòng)都起到了非常積極的效果。”他認(rèn)為，在此環(huán)境下，阿諾醫(yī)藥在內(nèi)的創(chuàng)新公司可以借助自身優(yōu)異的研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)以及投資人的信任而不斷發(fā)展壯大。